MRP8/14對(duì)缺血性心肌病患者心肌存活率的預(yù)測(cè)價(jià)值

王雪，高珩，胡佳文，閆煬，鄧超，鄭小璞

血運(yùn)重建是急性心肌梗死患者的主要治療方式，然而經(jīng)血運(yùn)重建治療的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)不同程度的心室重構(gòu)、心臟擴(kuò)大，最終發(fā)展為缺血性心肌病，有研究顯示，心肌存活率在缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，心肌存活率直接影響患者心室重構(gòu)，其中最重要的機(jī)制為炎性反應(yīng)[1-2]。然而存活心肌的判定不能完全量化，且昂貴，操作時(shí)間長(zhǎng)[3]。故尋找預(yù)測(cè)心肌存活率的高特異度和敏感度指標(biāo)是目前研究熱點(diǎn)。髓系相關(guān)蛋白(MRP8/14)是由活化的炎性細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在心肌梗死后炎性早期和炎性遷延過(guò)程中其表達(dá)水平都有明顯升高，與冠心病預(yù)后有關(guān)，能夠加速血管損傷[4-9]。MRP8/14表達(dá)水平與缺血性心肌病患者心肌存活率的關(guān)系目前尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究以缺血性心肌病患者為研究對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)MRP8/14、心肌存活率，初步探討MRP8/14與缺血性心肌病患者心肌存活率的關(guān)系，以尋找可以預(yù)測(cè)缺血性心肌病心肌存活率的新指標(biāo)，并為揭示缺血性心肌病發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供臨床依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年6月—2017年 4月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科急性心肌梗死并行血運(yùn)重建患者，隨訪1年發(fā)生缺血性心肌病患者59例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷依據(jù)WHO缺血性心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ECG檢查符合心肌缺血改變，心臟彩色超聲符合左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%，心肌梗死時(shí)間為1年，累及范圍為廣泛前壁；(2)臨床表現(xiàn)為左心和/或全心功能不全；(3)女性左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)>50 mm，男性LVEDD>55 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死；其他繼發(fā)性心肌病；嚴(yán)重肝、腎功能不全；慢性胃腸疾病、腫瘤、自身免疫性疾??；嚴(yán)重感染性疾病。其中男42例，女17例，平均年齡(65.7±9.4)歲，根據(jù)心肌存活率大小分為心肌存活率>10%組(n=27)和心肌存活率≤10%組(n=32)，本研究已通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 采用Philips IE33型超聲診斷儀，應(yīng)用簡(jiǎn)化simpson法測(cè)定LVEF，應(yīng)用M型超聲測(cè)量左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、心輸出量(CO)等心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)；使用美國(guó)GE公司Infinia Vc Hawkeye4 SPECT/CT顯像系統(tǒng)，囑患者空腹12 h以上，SPECT99Tcm-MIBI和18F-FDG心肌雙核素顯像得出灌注靶心圖，計(jì)算灌注異常部位占整個(gè)左心室的面積百分比，即灌注異常百分比；按同樣方法得出代謝靶心圖并計(jì)算代謝異常百分比；灌注異常百分比與代謝異常百分比相減，即灌注—代謝不匹配百分比，表示心肌存活率。心肌存活率=(心肌灌注顯像評(píng)分-存活心肌顯像評(píng)分)/心肌灌注顯像評(píng)分×100%。ELISA法檢測(cè)血漿中MRP8/14濃度，所用試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma試劑公司。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者在年齡、吸煙、BMI、糖尿病病史、外周血管病變、LDL-C、TG、TC、hs-CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，心肌存活率≤10%組有高血壓病史的患者明顯高于心肌存活率>10%組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)比較 與心肌存活率>10%組相比，心肌存活率≤10%組在pro-BNP、LVESD、LVEF、CO、LVEDV、LVESV及室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心肌存活率≤10%組LVEDD顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 2組MRP8/14表達(dá)水平比較 心肌存活率≤10%組MRP8/14表達(dá)水平(3 356.29±1 238.06) ng/ml,顯著高于心肌存活率>10%組(1 686.54±962.15)ng/ml(t=5.702,P<0.001)。

2.4 2組存活心肌比較 心肌存活率>10%組患者靜息狀態(tài)下后壁及后側(cè)壁不顯影，在代謝情況下，下后壁部分顯影，而后側(cè)壁未見(jiàn)顯影，證明下后壁有存活心肌存在，后側(cè)壁無(wú)存活心肌。提示在靜息狀態(tài)下，下后壁及后側(cè)壁缺損較多，在代謝情況下，下后壁和后側(cè)壁缺損減少，有所填充，缺血半定量評(píng)分減少6分，進(jìn)一步說(shuō)明有存活心肌存在，見(jiàn)圖1。下后壁及間壁心肌存活率=(15-9)/16×100%=37.5%(評(píng)分法)。心肌存活率≤10%組患者靜息狀態(tài)下后壁及間壁不顯影，在代謝情況下，后壁及間壁不顯影，證明無(wú)存活心肌。在靜息狀態(tài)下，下后壁及間壁缺損較多，在代謝情況下，下后壁和間壁缺損較靜息更多，沒(méi)有填充，缺血半定量評(píng)分增加4分，進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)存活心肌存在，見(jiàn)圖2。下后壁及間壁心肌存活率=(16-20)/46×100%=-8.6%<0(評(píng)分法)。

2.5 MRP8/14與心臟結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)及心肌存活率相關(guān)性分析

2.5.1 MRP8/14與LVEDD的相關(guān)性分析：MRP8/14不符合正態(tài)分布(K-S統(tǒng)計(jì)量=0.117，P=0.043)，LVEDD不符合正態(tài)分布(K-S統(tǒng)計(jì)量=0.089，P=0.200)，利用Spearman相關(guān)分析，MRP8/14表達(dá)水平和LVEDD無(wú)相關(guān)性(r=0.167，P>0.05)。

2.5.2 MRP8/14與心肌存活率的相關(guān)性分析：MRP8/14不符合正態(tài)分布，心肌存活率不符合正態(tài)分布(K-S統(tǒng)計(jì)量=0.257，P=0.000)，Spearman相關(guān)分析，MRP8/14表達(dá)水平與心肌存活率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.574，P<0.01)，MRP8/14為心肌存活率的危險(xiǎn)因素。

注：A.患者靜息狀態(tài)下后壁及后側(cè)壁不顯影；B.在代謝情況下，下后壁部分顯影，而后側(cè)壁未見(jiàn)顯影，說(shuō)明有下后壁存活心肌存在，后側(cè)壁無(wú)存活心?。籆.在靜息狀態(tài)下，下后壁及后側(cè)壁缺損較多(上半部分)，在代謝情況下，下后壁和后側(cè)壁缺損減少，有所填充(箭頭所指)；D.缺血半定量評(píng)分減少6分，進(jìn)一步說(shuō)明有存活心肌存在

圖1心肌存活率>10%患者的靜息灌注顯像及代謝顯像

2.5.3 MRP8/14與高血壓病史的相關(guān)性分析：MRP8/14不符合正態(tài)分布，高血壓病史為二分類變量，Kendall's相關(guān)分析，MRP8/14表達(dá)水平和高血壓病史無(wú)相關(guān)性(r=0.090，P>0.05)。

表2 2組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較

注：A.患者靜息狀態(tài)下后壁及間壁不顯影；B.在代謝情況下，后壁及間壁不顯影，證明無(wú)存活心肌；C.在靜息狀態(tài)下，下后壁及間壁缺損較多(上半部分)，在代謝情況下，下后壁和間壁缺損較靜息更多(箭頭所指)，沒(méi)有填充；D.缺血半定量評(píng)分增加4分，進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)存活心肌

圖2心肌存活率≤10%患者的靜息灌注顯像及代謝顯像

2.6 MRP8/14表達(dá)水平預(yù)測(cè)心肌存活率的價(jià)值 繪制ROC曲線，MRP8/14水平預(yù)測(cè)心肌存活率的曲線下面積為0.859，臨界值為2 603.25 ng/ml，>臨界值時(shí)，心肌存活率≤10%組25例，心肌存活率>10%組6例；<臨界值時(shí)，心肌存活率≤10%組7例，心肌存活率>10%組21例；敏感度為78.1%，特異度為77.8%，準(zhǔn)確率為78.0%，約登指數(shù)為0.559，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80.6%，陰性預(yù)測(cè)值為75.0%，見(jiàn)圖3。

3 討 論

缺血性心臟病是全球死亡的主要原因，一項(xiàng)為期30年的全球調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，缺血性心肌病是目前影響壽命最高的因素[10-12]。在缺血性心肌病患者中，由于冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注減少，微血管內(nèi)皮缺血，局部受損，外周循環(huán)和局部產(chǎn)生白細(xì)胞介素、細(xì)胞黏附因子及腫瘤壞死因子等炎性因子。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性心肌病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，心肌存活率和炎性反應(yīng)均影響心室重構(gòu)[13-15]。

存活心肌包括頓抑心肌及冬眠心肌，存活心肌多少?zèng)Q定了心臟受損程度，可能機(jī)制是由于心肌供血不足，氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能正常運(yùn)輸?shù)叫募∥⒀h(huán)中進(jìn)行物質(zhì)交換，線粒體不能正常進(jìn)行物質(zhì)代謝，產(chǎn)生大量炎性物質(zhì)，加重心臟微循環(huán)障礙，促進(jìn)心室重構(gòu)[16-18]。

目前臨床上急性心肌梗死患者藥物治療效果不理想，血運(yùn)重建是較好的治療手段，然而血運(yùn)重建治療取決于存活心肌的量，心肌存活量越大，獲益越大，但臨床上評(píng)估心肌存活率價(jià)格昂貴，耗時(shí)較長(zhǎng)，無(wú)量化指標(biāo)，尋找一個(gè)簡(jiǎn)單、精確、與心肌存活率相關(guān)性較好的指標(biāo)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)及重點(diǎn)[19-20]。

MRP8/14是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性因子或促炎性因子，屬于鈣結(jié)合蛋白，參與炎性反應(yīng)，被認(rèn)為具有良好的臨床應(yīng)用前景。MRP8/14主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能，如抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、參與炎性反應(yīng)等，在許多急慢性炎性疾病中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平明顯升高。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)MRP8/14的研究逐漸從腸道延伸至心血管系統(tǒng)，在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，MRP8/14 分布于動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊中，周圍伴有巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)易損斑塊 MRP8/14蛋白水平明顯高于穩(wěn)定斑塊,可作為動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的判定物，能夠加重動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷，與冠心病預(yù)后有一定關(guān)系[21]，機(jī)制可能為MRP8/14與TLR4和RAGE結(jié)合，觸發(fā)MyD88介導(dǎo)的TLR4信號(hào)，導(dǎo)致NF-κB的活化和促炎性因子如TNF-α和IL-17的分泌，也可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)及單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)等細(xì)胞因子表達(dá)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致心肌功能障礙及缺血后心室重構(gòu)。

本研究探討MRP8/14表達(dá)水平與存活心肌的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌存活率≤10%組MRP8/14表達(dá)水平顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.01)，心肌存活率≤10%組LVEDD顯著高于心肌存活率>10%組(P<0.05)。進(jìn)一步對(duì)缺血性心肌病組的心肌存活率與MRP8/14表達(dá)水平進(jìn)行相關(guān)性分析，MRP8/14表達(dá)水平與心肌存活率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.574，P<0.01)。MRP8/14和心肌存活率ROC曲線顯示，ROC曲線下面積為0.859，MRP8/14預(yù)測(cè)心肌存活率的敏感度為78.1%，特異度為77.8%，準(zhǔn)確率為78.0%，進(jìn)一步說(shuō)明MRP8/14可預(yù)測(cè)心肌存活率。故本研究認(rèn)為MRP8/14在缺血性心肌病患者中高表達(dá)，MRP8/14表達(dá)水平與心肌存活率呈顯著負(fù)相關(guān)，MRP8/14表達(dá)水平是影響心肌存活率的危險(xiǎn)因素，提示MRP8/14有望成為預(yù)測(cè)心肌存活率的指標(biāo)之一，可能機(jī)制為通過(guò)炎性反應(yīng)，加重動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷，加速受損心肌的壞死及凋亡，從而降低心肌存活率。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王雪:統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫(xiě);高珩：統(tǒng)計(jì)分析，修改論文;胡佳文、鄧超：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理;閆煬：課題設(shè)計(jì)，論文修改;鄭小璞：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文修改