甲狀腺功能正常人群血清促甲狀腺激素水平與血脂的相關(guān)性

陳春梅 劉佳 賈育梅 張恒 盧長林 王廣

100020 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科(陳春梅、劉佳、賈育梅、張恒、王廣)，心臟中心(盧長林)

促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)是腺垂體分泌的一種糖蛋白，能促進甲狀腺激素的合成與分泌，是反映甲狀腺功能的重要指標。既往研究表明，甲狀腺功能異?？梢鹧x紊亂[1-2]，而血脂代謝異常是心血管疾病的重要危險因素[3]。近年研究表明，在甲狀腺功能正常范圍內(nèi)，隨著TSH水平的升高，血脂水平也會發(fā)生改變。但到目前為止，相關(guān)研究較少，且結(jié)論并不一致。本研究旨在進一步探討甲狀腺功能正常人群的TSH水平與血脂的關(guān)系，從而為早期干預(yù)血脂代謝紊亂，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究。選取2018年4月至2019年4月在北京朝陽醫(yī)院體檢中心進行健康體檢的2 754名體檢人員為研究對象，其中男性1 291名，女性1 463名，年齡18～85歲，平均(45.8±12.7)歲。所有研究對象的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平均在正常參考值范圍內(nèi)。根據(jù)文獻[4]，按TSH水平將人群分為3組，正常低值組：0.38 mIU/L≤TSH<1.0 mIU/L，正常中值組：1.0 mIU/L≤TSH≤1.9 mIU/L，正常高值組：1.9 mIU/L

1.2 資料收集和實驗室檢查

收集所有研究對象的姓名、性別、年齡、既往病史、用藥史等資料，并測量身高、體重、血壓。計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。于空腹8～12 h后清晨抽取靜脈血，采用全自動生化測定儀檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測FT3、FT4和TSH。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 男性與女性人群一般臨床資料及血脂水平比較

男性的吸煙史、高血壓及糖尿病比例、BMI、FT3、FT4和TG水平顯著高于女性，而年齡、TSH、HDL-C和TC水平顯著低于女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)，見表1。

2.2 不同TSH水平人群的血脂水平比較

在總體人群中，不同TSH水平組間HDL-C和TC分布不全相同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，正常高值組的HDL-C水平高于正常中值組，正常高值組的TC水平高于正常中值組及正常低值組(均為P<0.05)，見表2。

在男性人群中，不同TSH組間各血脂水平未見顯著差異。在女性人群中，正常低值組、正常中值組及正常高值組的TG水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，見表3。

2.3 TSH水平與各血脂水平的相關(guān)性分析

分別以總體人群的HDL-C、LDL-C、TC和TG水平為因變量，以TSH為自變量進行多元線性回歸分析。在校正性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病及BMI后，TSH與TC、TG呈正相關(guān)(β=0.043，P=0.045；β=0.070，P=0.006)，在校正上述因素基礎(chǔ)上進一步增加F43、FT4后，TSH與TC、TG仍呈正相關(guān)(β=0.056，P=0.010；β=0.075，P=0.004)。

3 討論

以LDL-C或TC升高為特點的血脂代謝異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危險因素[7-8]，TG增高或HDL-C降低與ASCVD發(fā)病危險的升高也存在一定的聯(lián)系[9]。有效控制血脂異常，對于預(yù)防ASCVD的發(fā)生和發(fā)展具有非常重要的意義。已有大量研究表明，甲狀腺功能異常影響血脂代謝，特別是甲狀腺功能減退與血脂代謝異常的相關(guān)性已被廣泛證實[10-11]。

表1 男性和女性人群一般臨床資料及血脂水平比較

注：吸煙史：根據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織的定義：一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上，且每天至少1支；高血壓：診斷依據(jù)中國高血壓防治指南(2018年修訂版)[5]；糖尿?。涸\斷依據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[6]；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；BMI：體質(zhì)指數(shù)；TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油

表2 總體人群不同TSH水平下血脂水平比較

注：TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；與正常中值組比較，aP<0.05；與正常低值組比較，bP<0.05

表3 男性和女性人群不同TSH水平下血脂水平比較

注：TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；與正常低值組比較，aP<0.05；與正常中值組比較，bP<0.05

近些年來，關(guān)于甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，TSH與血脂代謝紊亂的相關(guān)性越來越受到人們的重視，但研究結(jié)果不一。Santos-Palacios等[12]針對西班牙人群的一項大規(guī)模橫斷面研究表明，在正常參考值范圍內(nèi)，TSH水平與TC、TG和LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C呈負相關(guān)。這與HUNT研究及國內(nèi)一項針對新診斷無癥狀性冠心病且非吸煙人群的研究結(jié)果相似[13-14]。而張皎月等[15]通過對1 322名甲狀腺功能正常的人群進行研究后發(fā)現(xiàn)，TSH與血脂不相關(guān)。此外，研究對象性別不同，結(jié)果也不同[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性的吸煙史、高血壓及糖尿病比例，BMI、FT3、FT4和TG水平顯著高于女性，而年齡、TSH、HDL-C和TC水平顯著低于女性(均為P<0.01)，表明性別可影響TSH和血脂水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，不同TSH水平組間HDL-C和TC分布不全相同，正常高值組的HDL-C水平顯著高于正常中值組，正常高值組的TC水平顯著高于正常中值組及正常低值組，表明TSH升高到一定水平時，HDL-C和TC也會隨之升高。但在男性人群中，不同TSH水平組間各血脂水平未見顯著差異；而在女性人群中，隨著TSH水平的不斷升高，TG水平顯著升高，表明女性人群與TG水平關(guān)系比較密切。多元線性回歸分析結(jié)果表明，TSH與TC、TG均呈正相關(guān)，且這種相關(guān)性獨立于甲狀腺激素，這與國內(nèi)學(xué)者李莎等[17]的研究結(jié)果相似。提示在正常參考值范圍內(nèi)的血TSH水平與血脂存在相關(guān)性。國外學(xué)者Gardun-Garcia等[18]的研究也表明，甲狀腺功能正常人群的TSH水平與TC和TG呈正相關(guān)。雖然在總體人群中TSH正常高值組的HDL-C高于正常中值組，但在校正混雜因素后，并未發(fā)現(xiàn)TSH與HDL-C的相關(guān)性，表明性別、BMI等混雜因素對TSH與HDL-C之間的關(guān)系影響較大。

TSH對血脂影響的機制目前尚不明確，可能包括TSH受體(thyrotropin receptor，TSHR)不僅在甲狀腺濾泡細胞膜上特異性表達，在肝臟、腎臟、心肌、骨骼、胸腺等甲狀腺外組織也有表達，肝細胞膜上表達的TSHR具有生物學(xué)功能[19]。TSH可能通過作用于肝細胞上的TSHR，經(jīng)環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信號系統(tǒng)上調(diào)肝細胞HMG-CoA 還原酶(膽固醇合成過程中的關(guān)鍵限速酶)的表達，促進肝臟中膽固醇的合成[20]。此外，通過對TSHR基因敲除的小鼠模型進行研究表明，TSH可通過PKA途徑以劑量依賴性方式顯著抑制成熟脂肪細胞中脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL，控制三酰甘油水解的限速酶)的表達，從而影響TG的分解代謝[21]。

綜上所述，在甲狀腺功能正常人群中TSH水平與TC、TG之間存在顯著的正相關(guān)，而且這種相關(guān)性獨立于甲狀腺激素。隨著TSH水平的升高，TC和TG升高的風(fēng)險增大，對于TSH處在正常高值水平的人群，更應(yīng)該注意血脂水平的變化，女性人群尤其要關(guān)注TG水平的變化。對甲狀腺功能正常人群TSH水平升高者，關(guān)注其血脂變化情況，對于預(yù)防血脂異常及心血管疾病有重要的臨床意義。

本實驗尚存在一定的局限性。樣本量相對較小、存在地域局限，且未對人群的TSH水平及血脂變化情況進行隨訪。因此，還需進行多中心、大樣本量的調(diào)查隨訪及前瞻性研究以進一步明確TSH水平與血脂的因果關(guān)系及發(fā)生機制。

利益沖突：無