乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的預(yù)后與治療探討

王立軍 唐 蔚 李智宇 張懿敏 孫圣榮 涂 毅

乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是判斷預(yù)后及指導(dǎo)輔助治療的關(guān)鍵因素之一[1]。多年來(lái)，前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)和免疫組織化學(xué)(IHC)的出現(xiàn)提高了孤立腫瘤細(xì)胞(ITC)和微小轉(zhuǎn)移(N1mi)的檢測(cè)陽(yáng)性率，使得發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的可能性增加[2,3]。ITC定義為單個(gè)細(xì)胞或最大徑≤0.2mm的小細(xì)胞簇或單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)的細(xì)胞簇≤200個(gè)細(xì)胞。N1mi定義為腫瘤病灶最大徑>0.2mm，但≤2.0mm，或單張組織切片不連續(xù)，或接近連續(xù)的細(xì)胞簇>200個(gè)細(xì)胞[4]。

對(duì)于乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的臨床意義及其處理方式在國(guó)際上仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究報(bào)道ITC和N1mi是乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素，這類患者可從輔助治療中獲益[5]。而另一些研究表明，ITC和N1mi患者預(yù)后與淋巴結(jié)陰性(N0)患者相似，可能無(wú)法從輔助治療中獲益[6,7]。本研究探討了乳腺癌ITC和N1mi患者的預(yù)后及治療方式選擇，為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者的臨床處理決策提供理論參考依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料:選取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010～2014年間乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，排除男性乳腺癌、組織病理學(xué)診斷為原位癌、腋窩淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移(>4枚)以及隨訪不明的患者，選取同時(shí)期淋巴結(jié)陰性(N0)和宏轉(zhuǎn)移(N1)的乳腺癌患者作為對(duì)照，收集患者臨床病理資料和隨訪信息。

2.臨床信息:包括診斷年齡(<35歲、35～49歲、50～64歲、≥65歲)、組織學(xué)分類(浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管混合小葉癌、其他浸潤(rùn)性癌)、組織分級(jí)、腫瘤直徑(≤10mm、11～20mm、21～30mm、31～40mm、41～50mm，51～60mm，>60mm)、淋巴結(jié)狀態(tài)(N0、ITC、N1mi、N1)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)。亞型分為HR+HER-2-、HR+HER-2+、HR-HER-2+和三陰型。治療方式包括手術(shù)(乳房全切術(shù)、保乳)、放療、化療等。總體生存率(OS)和乳腺癌特異性生存率(BCSS)是兩個(gè)主要的事件終點(diǎn)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸評(píng)估患者預(yù)后，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床病理特征:選取2010～2014年間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者共18432例，其中ITC組6274例，N1mi組12158例，對(duì)照組中N0組納入194434例患者，N1組納入53850例患者，中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月(表1)。ITC及N1mi組患者腫瘤直徑較對(duì)照組更大，且病理分化程度更差。4組中接受治療的患者比例均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。乳房切除術(shù)分別在N0、ITC、N1mi和N1患者中占比為35.1%、49.5%、51.1%和50.9%。腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)分別占12.3%、16.1%、39.2%和55.9%,化療分別占25.7%、37.1%、51.0%和67.5%。

表1 不同亞組患者的臨床病理學(xué)特征[n(%)]

續(xù)表1

N0.無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ITC.孤立腫瘤細(xì)胞；N1mi.微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1.淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移；HR.激素受體；HER-2.人類表皮生長(zhǎng)因子2

2.生存分析:通過(guò)多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸模型發(fā)現(xiàn)，ITC組患者的預(yù)后與N0組患者相似(OS，P=0.848，aHR=1.013；BCSS，P=0.385，aHR=1.097)。然而與N0組患者比較，N1mi組患者具有更差的OS和BCSS(OS，P=0.000，aHR=1.427；BCSS，P=0.000，aHR=1.799,圖1)。在N1mi組，腫瘤直徑、組織分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和乳腺亞型均與預(yù)后相關(guān)(表2)，腫瘤越大、分級(jí)越高、伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移其預(yù)后往往更差；而分子分型中HR+/HER-2-、HR+/HER-2+和HR-/HER-2+預(yù)后相似，三陰型乳腺癌合并N1mi患者的預(yù)后最差。(OS：P=0.000，AHR=2.741；BCSS：P=0.000，AHR=3.398)。

3.治療方式：對(duì)N1mi患者進(jìn)行多因素分析，手術(shù)方面接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療治療的N1mi患者與接受乳房切除術(shù)的患者比較，OS和BCSS較高，預(yù)后較好(OS：P=0.000，aHR=0.514；BCSS：P=0.000，aHR=0.461)。輔助治療方面接受化療的患者OS比未化療的患者好(P=0.000，AHR=0.703)。但就BCSS而言，化學(xué)藥物治療和放射治療還不是影響預(yù)后的因素(P=0.495，P=0.500)。在N1mi組中，當(dāng)腫瘤直徑≤20mm時(shí)，化療組與未化療組患者的OS和BCSS相似(P分別為0.535、0.433,圖2)；然而當(dāng)腫瘤直徑>20mm時(shí)，接受化療的患者較未接受化療的患者預(yù)后更好(OS：P=0.000，aHR=0.596；BCSS：P=0.049，aHR=0.730，圖3)。

圖1 不同亞組患者的預(yù)后分析A.總生存率；B.特異性生存率

表2 N1mi患者總體生存率和特異性生存率的危險(xiǎn)因素分析

N1mi.微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；HR.激素受體；HER-2.人類表皮生長(zhǎng)因子2

圖2 N1mi組患者腫瘤≤20mm時(shí)化療組與未化療組的預(yù)后分析A.總生存率；B.特異性生存率

圖3 N1mi組患者腫瘤>20mm時(shí)化療組與未化療組的預(yù)后分析A.總生存率；B.特異性生存率

討 論

腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后究竟與淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移者相似還是更差，在國(guó)內(nèi)外仍存有爭(zhēng)議。一些研究表明ITC是乳腺癌患者的不良預(yù)后因素[8,9]。其中一項(xiàng)研究顯示ITC患者的5年乳腺癌特異性病死率和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均增加[8]。本研究結(jié)果顯示，ITC患者和淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后相似，ITC不是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo),這與國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道相一致[10,11]。不同的研究結(jié)果可能需要增加隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)有研究認(rèn)為ITC不是真正的轉(zhuǎn)移性疾病，而只是外傷性上皮細(xì)胞移位的結(jié)果[12,13]。

腋窩淋巴結(jié)的N1mi分期是乳腺癌預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)果顯示N1mi患者的預(yù)后比N1患者好，但比ITC患者及N0患者預(yù)后差，這與兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究NSABP試驗(yàn)B-32和Mirror研究結(jié)果相似，因此腋窩淋巴結(jié)的微小轉(zhuǎn)移N1mi與早期乳腺癌無(wú)病生存率的降低有關(guān)[9，14]。ITC和N1mi均屬于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移但患者預(yù)后卻不相同，這可能因?yàn)榱馨徒Y(jié)的腫瘤負(fù)荷是一個(gè)連續(xù)變量，預(yù)后與淋巴結(jié)的腫瘤負(fù)荷有關(guān)，腫瘤負(fù)荷越多預(yù)后越差。

本研究結(jié)果表明,ITC和N0患者的預(yù)后相似，但N1mi患者預(yù)后更差，因此對(duì)待N1mi患者的治療應(yīng)更加積極，選擇更恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?。在N1mi組中，保乳手術(shù)聯(lián)合放療比乳腺全切患者的預(yù)后要好，原因可能為保乳手術(shù)的患者術(shù)后往往聯(lián)合了放療，這可能改善了預(yù)后[15]。因此N1mi患者手術(shù)方式選擇上，當(dāng)有保乳指征時(shí)更建議選擇保乳手術(shù)。

Mirror研究顯示,N1mi的乳腺癌患者在接受輔助化療時(shí)5年無(wú)病生存率(DFS)顯著提高。而另一項(xiàng)大型隊(duì)列研究報(bào)告指出，N1mi患者比N0病患者在更大程度上受益于激素治療，而化療幾乎沒有什么益處[16]。本研究結(jié)果顯示N1mi患者是否需要化療與腫瘤的直徑有關(guān)，腫瘤>20mm時(shí)N1mi患者接受化療后能改善患者的預(yù)后，而腫瘤≤20mm時(shí)化療并不能改善患者生存。因此建議根據(jù)N1mi患者的腫瘤直徑進(jìn)行分層指導(dǎo)不同的輔助化療策略：當(dāng)腫瘤≤20mm考慮到化療的不良反應(yīng)及化療并不能改善患者的生存，不推薦行化學(xué)輔助治療；當(dāng)腫瘤>20mm時(shí)，患者接受化療后的預(yù)后有改善，能從輔助化療中獲益，因此更推薦術(shù)后行輔助化療。當(dāng)然，術(shù)后輔助治療策略的制定往往是多因素決定的，比如腫瘤的分子分型等，因此需更多的前瞻性研究來(lái)提供參考。

本研究通過(guò)大樣本回顧性分析表明了ITC對(duì)乳腺癌的預(yù)后價(jià)值不大，但N1mi是乳腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。對(duì)于N1mi患者選擇保乳手術(shù)聯(lián)合放療可能是一種更優(yōu)的手術(shù)方式,而腫瘤>20mm時(shí)術(shù)后更建議行化療。本研究的局限性在于回顧性分析導(dǎo)致的選擇偏倚，同時(shí)缺少內(nèi)分泌治療及靶向治療的相關(guān)信息。因此今后仍需開展更多的前瞻性研究，從而為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者制定更優(yōu)化的診療策略。