治療前淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值與中國(guó)食管鱗癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析

王 彥 徐文穎 蒲俊欄 杜秋靜 吳硯銘 沈 誠(chéng) 車(chē)國(guó)衛(wèi)

食管癌是一種發(fā)生率較高且高度惡性的腫瘤，其致死率位于全球惡性腫瘤致死率的第4位[1]。在中國(guó)，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是食管癌中最為常見(jiàn)的一種病理類型(占食管癌的90%左右)[2]。根治性食管切除術(shù)加全淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前ESCC的主要治療方案；由于局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較高，大部分患者的預(yù)后情況并不樂(lè)觀[3]。到目前為止，TNM分期依然是判斷患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的主要工具，然而，即使是同一分期的患者預(yù)后也可能會(huì)有較大差異；因此，筆者仍需尋找更多可靠的預(yù)后指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床工作。

大量研究表明，全身炎性反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]。目前發(fā)現(xiàn)能夠較好地反映全身炎性反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)有淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)，C反應(yīng)蛋白等[5]。這些指標(biāo)與ESCC預(yù)后的關(guān)系已有文獻(xiàn)進(jìn)行了證實(shí)[6]。本研究則主要探究LMR在中國(guó)ESCC患者(Chinese esophageal squamous carcinoma, CESCC)中的預(yù)后價(jià)值。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)治療前(包括新輔助治療、放化療、免疫治療、手術(shù)等)LMR與CESCC預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)；②所有病例均為經(jīng)病理學(xué)確診的原發(fā)性ESSC；③文獻(xiàn)中根據(jù)LMR值將患者分到高LMR或低LMR組進(jìn)行對(duì)比；④文獻(xiàn)涉及總生存率(overall survival, OS)、無(wú)病生存率(disease-free survival, DFS)或腫瘤相關(guān)生存率(cancer-specific survival, CSS)等結(jié)局指標(biāo)，并提供了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio, HR)、95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)或生存曲線等數(shù)據(jù)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)案報(bào)道或會(huì)議摘要等；②非原發(fā)性ESCC如復(fù)發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌的研究，涉及其他類型的食管癌或其他國(guó)家的患者；③文獻(xiàn)中未提供足夠資料計(jì)算OS的HR值及相應(yīng)的95% CI；④紐卡斯?fàn)?渥太華量表(New Castle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分≤5分的文獻(xiàn)[11]；⑤重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究。

3.檢索方法：以“esophageal”“esophagus”“carcinoma”“tumor”“cancer”“neoplasm”“l(fā)ymphocyte to monocyte ratio”“l(fā)ymphocyte monocyte ratio”“LMR”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“食管癌”“食管腫瘤”“淋巴細(xì)胞”“單核細(xì)胞”“淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值”為中文關(guān)鍵詞檢索CNKI、VIP、SinoMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為自數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年12月31日。以英文數(shù)據(jù)庫(kù)為例，具體檢索策略為：(esophageal OR esophagus) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (LMR OR lymphocyte to monocyte ratio OR lymphocyte monocyte ratio)。并補(bǔ)充檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

4.文獻(xiàn)篩選、資料提?。河蓛擅芯空吒鶕?jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若出現(xiàn)分歧則通過(guò)討論解決。提取的資料主要包括第1作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本大小、性別、TNM分期、治療方式、中位隨訪時(shí)間、LMR臨界值、結(jié)局指標(biāo)、HR及其95% CI。

5.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用NOS[7]評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9分，評(píng)分≥6分的研究被視為高質(zhì)量研究，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)本研究納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用 Stata 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析處理，采用HR及95% CI評(píng)價(jià)LMR與CESCC預(yù)后的關(guān)系。利用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，當(dāng)I2>50%或P<0.05 時(shí)說(shuō)明存在顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則使用固定效應(yīng)模型[8]。亞組分析尋找異質(zhì)性的來(lái)源或進(jìn)一步論證 Meta 分析的結(jié)果。利用敏感度分析評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定程度。采用 Begg漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)檢測(cè)發(fā)表偏倚，以P<0.05為提示存在顯著的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：根據(jù)檢索策略共檢索到136篇文獻(xiàn)，剔除44篇重復(fù)文獻(xiàn)后，經(jīng)閱讀文題、摘要初篩排除77篇文獻(xiàn)，最后閱讀全文排除無(wú)結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)或重復(fù)的4篇文獻(xiàn)，最終納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[9～19]。具體篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.納入研究的基本特征：所有納入研究均為回顧性研究，總計(jì)4545例患者；其中9篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療前LMR與CESCC患者OS的關(guān)系[11～19]，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了LMR與DFS的關(guān)系[11,12,14,15,17]，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了LMR與CSS的關(guān)系[9,10]。各研究的基本信息及NOS評(píng)分詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

-.未給出相關(guān)數(shù)據(jù)；OS.總生存率；DFS.無(wú)病生存率；CSS.腫瘤相關(guān)生存率；R.文獻(xiàn)報(bào)道

3.Meta及亞組分析：Meta分析結(jié)果顯示，相比于治療前LMR較高的患者， LMR較低患者的OS明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.49，95% CI: 1.25～1.79，P=0.000)，伴較高異質(zhì)性(I2=58.5%)，詳見(jiàn)圖2；基于治療方案和臨界值的亞組分析進(jìn)一步論證了LMR與OS的關(guān)系。根據(jù)治療方案和LMR臨界值這兩個(gè)因素進(jìn)行的亞組分析進(jìn)一步論證了上述結(jié)果(表2)。

圖2 治療前LMR與中國(guó)食管鱗癌患者總生存率關(guān)系的森林圖

同時(shí)，治療前LMR也與CESCC患者的DFS(HR=1.47, 95% CI: 1.24～1.74,P=0.000;I2=41%,圖3)和 CSS (HR=1.64, 95% CI: 1.29～2.08,P=0.000;I2=0.0%,圖4)存在顯著相關(guān)性(表2)。

4.敏感度分析：通過(guò)逐篇剔除納入文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感度分析，其結(jié)果顯示針對(duì)OS的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠(圖5)。

表2 Meta及亞組分析結(jié)果

圖3 治療前LMR與中國(guó)食管鱗癌患者無(wú)病生存率關(guān)系的森林圖

圖4 治療前LMR與中國(guó)食管鱗癌患者腫瘤相關(guān)生存率關(guān)系的森林圖

圖5 敏感度分析

5.發(fā)表偏倚：Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)所得P值分別為0.095和0.077，且Begg漏斗圖未見(jiàn)顯著不對(duì)稱(圖6)，均提示不存在顯著的發(fā)表偏倚。

圖6 Begg漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚

討 論

本研究應(yīng)用Meta分析的方法探究了治療前LMR在CESCC患者中的預(yù)后價(jià)值，共納入11項(xiàng)研究，共計(jì)4545例患者，結(jié)果顯示治療前LMR與CESCC患者的OS、DFS及CSS均存在顯著相關(guān)性，說(shuō)明LMR可能在CESCC患者預(yù)后方面有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

治療前LMR較低患者的預(yù)后更差可能與如下機(jī)制相關(guān)。既往研究顯示，淋巴細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)重組抗原受體來(lái)調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視過(guò)程，CD4+和CD8+T細(xì)胞具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性的作用，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[20,21]；腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4+、CD8+T細(xì)胞被認(rèn)為與多種惡性腫瘤的預(yù)后顯著相關(guān)[22,23]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)功能下降，從而影響患者預(yù)后。單核細(xì)胞也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，例如在腫瘤微環(huán)境中分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，而TAMs受到腫瘤源性趨化因子的影響，會(huì)通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子加速腫瘤進(jìn)展、促進(jìn)血管生成以及對(duì)抗免疫反應(yīng)。TAMs浸潤(rùn)增加是腫瘤患者預(yù)后不良的因素之一。因此，LMR可能代表了機(jī)體抗腫瘤免疫功能與腫瘤促進(jìn)反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)，從而起到預(yù)測(cè)患者預(yù)后的作用。

事實(shí)上，已有兩位研究者利用Meta分析的方法對(duì)LMR在ESCC患者中的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行了探究。Hu等[24]納入7項(xiàng)研究1701例患者，其中僅5項(xiàng)研究(1027例)報(bào)道了LMR與OS的關(guān)系，并且納入文獻(xiàn)中Liu等[25]的研究對(duì)象涉及胃食管交界癌，本研究予以剔除。Sun等[6]納入6項(xiàng)研究2332例患者，除納入了Liu等[25]研究外，該項(xiàng)Meta分析還將OS和CSS視為同一終點(diǎn)事件進(jìn)行研究；此外，他們都納入了來(lái)自其他國(guó)家的ESCC患者。因此，由于上述局限性或缺陷的存在，這兩篇Meta分析均未能較好地論證治療前LMR在CESCC患者中的預(yù)后價(jià)值。

本研究的主要臨床意義在于不僅能夠通過(guò)患者治療前LMR的高低協(xié)助判斷其預(yù)后的好壞，也能在一定程度上指導(dǎo)治療決策的制定。在相同情況下，相對(duì)于LMR高的CESCC患者，LMR較低的患者可能更能從新輔助放化療、術(shù)后輔助放化療中獲益，即這部分患者可能應(yīng)該接受更為積極的治療。此外，在腫瘤相關(guān)治療前針對(duì)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的治療也可能會(huì)改善患者的預(yù)后。Zhao等[26]Meta分析發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎藥能有效降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，上述建議和觀點(diǎn)還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究存在以下不足：①本研究最終納入的文獻(xiàn)都是回顧性研究，故可能存在較大偏倚；②由于未能獲得納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)，故無(wú)法以性別、分期等預(yù)后因素進(jìn)行分層分析；③納入文獻(xiàn)的LMR臨界值范圍為2.3～5.3，故LMR(在不同人群)的最佳臨界值還需要更多大樣本研究來(lái)確定；④本研究針對(duì)OS的Meta分析存在顯著的異質(zhì)性，但基于治療方案、臨界值的亞組分析未能尋找到異質(zhì)性的來(lái)源；⑤本項(xiàng)Meta分析雖然進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索，但是所納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究，造成一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究利用Meta分析的方法對(duì)相關(guān)研究的結(jié)果進(jìn)行分析合并，發(fā)現(xiàn)治療前LMR與CESCC患者的預(yù)后顯著相關(guān)，可能具有較高的臨床價(jià)值。但由于上述不足的存在，結(jié)果還需要開(kāi)展更多樣本的前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。