貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌腹腔積液的Meta分析

周 軍 米登海 沈少艷 李 征

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，由于卵巢位置較深，發(fā)病隱匿，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，其病死率位居?jì)D科惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅女性生命安全。且卵巢癌極易發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，晚期患者多合并腹腔積液。大量腹腔積液導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、呼吸困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，其惡性腹腔積液的治療方法主要有全身化療、腹腔穿刺及置管引流、腹腔內(nèi)注射化療藥物以及給予利尿劑、限制水鈉攝入、補(bǔ)充白蛋白等，但總的效果較差，療效不滿意，惡性腹腔積液的處理已成為腫瘤科的難點(diǎn)之一[1，2]。

有研究發(fā)現(xiàn)惡性腹腔積液中抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor， VEGF)水平過高，而VEGF可以刺激新生血管生成、增加微血管通透性從而促進(jìn)腹腔積液形成[3]。貝伐珠單抗是首個(gè)重組人抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成及阻礙腹腔積液生成[4～6]。

目前其治療卵巢癌腹腔積液的研究越來(lái)越多，但多以靜脈用藥為主，且劑量較高。El-Shami等[7]將貝伐珠單抗局部注射入腹腔，發(fā)現(xiàn)即使較低劑量(5mg/kg)即可達(dá)到良好控制效果，但多數(shù)研究規(guī)模較小，說服力有限，缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究擬系統(tǒng)評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液的療效及安全性，為進(jìn)一步的臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：RCTs，無(wú)論是否分配隱藏或采用盲法，語(yǔ)種不限。(2)研究對(duì)象：所有患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為卵巢癌且伴腹腔積液存在；預(yù)期生存期>3個(gè)月；其他主要器官功能良好。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物腹腔注射，對(duì)照組采用單純化療藥物腹腔注射，無(wú)論兩組是否同時(shí)給予熱灌注或全身靜脈化療。(4)結(jié)局指標(biāo)包括以下至少1種：近期療效：完全緩解(complete response， CR)率、總有效率(overall response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)；生活質(zhì)量：生活質(zhì)量改善率、總穩(wěn)定率；不良反應(yīng)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、消化道反應(yīng)、發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏等。(5)近期療效、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：近期療效評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。WHO標(biāo)準(zhǔn)中CR定義為：患者腹腔積液完全消失，維持時(shí)間超過 4 周；部分緩解(PR)：患者腹腔積液減少>50%，維持時(shí)間超過 4 周；穩(wěn)定(SD)：腹腔積液減少 <50% 或無(wú)顯著變化；ORR 以CR+PR計(jì)算,DCR以 CR+PR+SD計(jì)算；生活質(zhì)量改善情況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用KPS 評(píng)分：與治療前比較KPS評(píng)分增加≥10分為改善；KPS 評(píng)分增加但<10分為穩(wěn)定；KPS 評(píng)分減少為下降?？偡€(wěn)定率(%)= (改善+穩(wěn)定) /總例數(shù)×100%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非卵巢癌腹腔積液的研究。(2)綜述、病例報(bào)道、非隨機(jī)對(duì)照的研究、回顧性研究。

2.檢索策略：計(jì)算機(jī)全面檢索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、The Cochran Library、PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)從參考文獻(xiàn)、百度學(xué)術(shù)、微軟學(xué)術(shù)、Google Scholar查找作為參考，與本領(lǐng)域研究者、通訊作者聯(lián)系盡可能獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。檢索時(shí)間從貝伐珠單抗上市時(shí)間(2000年)～2019年3月17日。檢索詞分干預(yù)措施和目標(biāo)疾病兩部分，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索測(cè)定。英文檢索詞包括bevacizumab、avastin、peritoneal effusion、ascite、peritoneal fluid、ascitic fluid、ovarian neoplasm*/tumor*/cancer*//carcinoma*等；中文檢索詞包括貝伐珠單抗、貝伐單抗、安維汀、阿瓦斯汀、腹腔積液、腹水、卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、卵巢上皮癌等。

3.文獻(xiàn)篩查和資料提取：根據(jù)研究目的及納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，利用EndNote文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行題目和摘要的閱讀，明確排除不符合的文獻(xiàn)，對(duì)初步納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步精讀全文，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步確定最終納入的文獻(xiàn)；然后對(duì)以下資料進(jìn)行詳細(xì)提?。?1)患者基本信息。(2)研究特征、方法質(zhì)量學(xué)、干預(yù)措施、化療方案等。(3)結(jié)局指標(biāo)等。所有步驟由兩名研究者背對(duì)背獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，若遇到疑問，則通過第3位研究者判定。文獻(xiàn)中缺乏的重要資料與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。

4.質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，具體包括：(1)隨機(jī)產(chǎn)生過程。(2)是否采用分配隱藏。(3)是否采用盲法。(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，有無(wú)失訪或中途退出。(5)是否選擇性發(fā)表。(6)是否有其他偏倚、意向性分析。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為效應(yīng)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性大小均采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性較好，即P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性差、異質(zhì)性偏大，即P<0.1或者I2>50%時(shí)，視具體情況采用隨機(jī)效應(yīng)模型或者亞組分析進(jìn)行Meta分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢出相關(guān)文獻(xiàn)166篇，通過EndNote文獻(xiàn)管理軟件去重45篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除106篇，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)16篇；閱讀全文后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除10篇，最終納入6個(gè)RCT，共416例患者，檢索過程詳見圖1[8～13]。

2.納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)：本研究共納入6篇RCT，各文獻(xiàn)兩組患者基本特征等基線資料較一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共有416例患者納入，其中試驗(yàn)組211例，對(duì)照組205例。納入研究方法學(xué)質(zhì)量的報(bào)道中6個(gè)研究均提及隨機(jī)，3篇提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇提及采用盲法，無(wú)失訪及中途退出，納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見表1、表2和圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選過程圖

3.近期療效：4個(gè) RCT完全緩解率的Meta分析結(jié)果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射組(試驗(yàn)組)高于單純腹腔化療組(對(duì)照組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.44，95%CI：1.04～2.00，P=0.03)，詳見圖3[8，10～12]。5個(gè) RCT總有效率、疾病控制率的Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI：1.14～1.55，P=0.00)、(RR=1.16，95%CI：1.02～1.32，P=0.02)，詳見表3[8～13]。

4.生活質(zhì)量改善率和總穩(wěn)定率：3個(gè)RCT生活質(zhì)量改善率的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.69，95%CI：1.31～2.15，P=0.00),詳見圖4[8，9，11]。2個(gè)RCT生活質(zhì)量總穩(wěn)定率的Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.18，95%CI：1.02～1.35，P=0.02)，詳見表3[8，11]。

5.亞組分析：根據(jù)研究是否行全身化療分為無(wú)全身化療組和全身化療組兩個(gè)亞組。兩亞組總有效率的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR無(wú)全身化療=1.36，95%CI：1.04～1.78，P=0.02)、(RR全身化療=1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.00)，且RR無(wú)全身化療>RR全身化療,詳見圖5。

表1 納入研究的基本特征

Bev.貝伐珠單抗；5-FU.5-氟尿嘧啶

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

6.不良反應(yīng)：Meta 分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、消化道反應(yīng)、發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、肝臟、腎功能異常、疼痛、疲乏兩組發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

7.發(fā)表偏倚：采用總有效率指標(biāo)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行

圖3 完全緩解率的Meta分析

表3 近期療效、生活質(zhì)量及安全性比較的Meta分析

圖4 生活質(zhì)量改善率的Meta分析

圖5 總有效率亞組比較的Meta分析

圖6 漏斗圖

發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示對(duì)稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖6。

討 論

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌常見并發(fā)癥，傳統(tǒng)研究認(rèn)為惡性腹腔積液的生成是多種因素綜合作用的結(jié)果：漿膜腔內(nèi)血管通透性增高、腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移堵塞淋巴管致回流受阻、水鈉潴留、低蛋白血癥等[14,15]。隨著近年來(lái)對(duì)卵巢癌腹腔積液形成分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)VEGF的過表達(dá)起到至關(guān)重要的作用[16,17]。卵巢癌腹腔積液中VEGF水平與疾病本身負(fù)擔(dān)直接相關(guān)，與生存呈負(fù)相關(guān)， VEGF正向調(diào)控腫瘤血管生成，且對(duì)血管通透性的作用比組胺強(qiáng) 5000 倍以上，是目前發(fā)現(xiàn)增加血管通透性最強(qiáng)的物質(zhì)，是惡性腹腔積液形成的關(guān)鍵[18]。貝伐珠單抗臨床前研究即已經(jīng)證實(shí)其阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體相互作用，特異性抑制VEGF通路，降低血管通透性，抑制新血管生成，抑制腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，從而抑制腹腔積液的產(chǎn)生[19]。

本項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與單純腹腔化療組比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射組的完全緩解率、總有效率、疾病控制率、生活質(zhì)量改善率、生活質(zhì)量總穩(wěn)定率分別提高了1.44、1.33、1.16、1.69、1.18倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良反應(yīng)未見明顯增加，安全性較好。

當(dāng)然，納入研究及本項(xiàng)Meta分析也存在一定的局限性：(1)本研究納入的6篇RCT僅有3篇提及隨機(jī)數(shù)字表法，2篇提及應(yīng)用盲法，大部分未對(duì)盲法、分配隱藏進(jìn)行說明，可能存在選擇偏倚。(2)貝伐珠單抗及順鉑劑量不盡相同，且部分研究同時(shí)采用熱灌注或(和)全身化療，療程及間隔時(shí)間亦存在差別。(3)主觀測(cè)量指標(biāo)如生活質(zhì)量改善率(KPS評(píng)分)可能存在測(cè)量性偏倚。(4)納入研究均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，研究結(jié)果是否適用外國(guó)人有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。(5)貝伐珠單抗價(jià)格昂貴，納入研究均未報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，未言及相關(guān)利益沖突。

綜上所述，與單純腹腔化療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療腹腔注射治療卵巢癌腹腔積液方法更優(yōu)，且安全性良好，但本研究仍有不足之處，尚需開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。