探討氨甲環(huán)酸在老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折圍手術(shù)期應(yīng)用安全性及有效性分析

王志猛 路遙 王謙 馬騰 李忠 張

氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 作為一種傳統(tǒng)的抗纖溶藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于髖膝關(guān)節(jié)置換及脊柱外科領(lǐng)域，大量的研究表明[1-3]，TXA 可以降低圍術(shù)期的輸血率、術(shù)中及術(shù)后的顯性和隱形失血。然而運(yùn)用 TXA 是否會(huì)導(dǎo)致血栓性疾病不良事件發(fā)生卻存在爭(zhēng)議[4-5]，老年髖部骨折作為下肢深靜脈血栓( deep vein thrombosis，DVT ) 好發(fā)人群有較高致死性肺栓塞 ( pulmonary embolism，PE ) 概率[6]，同時(shí)隨著中國(guó)老齡化的加劇，老年轉(zhuǎn)子間骨折發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因此對(duì)老年轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期管理顯得尤為重要。本研究擬在老年轉(zhuǎn)子間骨折患者中通過(guò) TXA 不同途徑的給藥方式，觀(guān)察術(shù)后血栓性疾病的發(fā)病情況，并評(píng)價(jià)不同途徑用藥的安全性及有效性。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 年齡＞60 歲；( 2 ) 符合轉(zhuǎn)子間骨折 AO 診斷標(biāo)準(zhǔn)；( 3 ) 經(jīng)影像學(xué)檢查確診為轉(zhuǎn)子間骨折；( 4 ) 術(shù)前無(wú)凝血功能障礙、血紅蛋白無(wú)異常；( 5 ) 新鮮骨折，受傷至入院時(shí)間＜1 周。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 嚴(yán)重腦部、心臟、肝腎功能異常，不能耐受手術(shù)者；( 2 ) 患有血液系統(tǒng)疾病者；( 3 ) 病理性骨折及腫瘤患者；( 4 ) 合并有嚴(yán)重糖尿病者。

二、一般資料

本組共 200 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法，分為 A、B、C、D 四組。A 組為對(duì)照組，共 50 例，其中男22 例，女 28 例，平均年齡 ( 77.74±6.53 ) 歲，骨折按 AO / OTA 分型：A 型 17 例，B 型 19 例，C 型14 例。B 組術(shù)前 30 min 靜滴 TXA 1 g，共 50 例，其中男 27 例，女 23 例，平均年齡 ( 79.25±6.55 ) 歲，骨折按 AO / OTA 分型：A 型 19 例，B 型 15 例，C 型 16 例。C 組術(shù)畢在骨折斷端筋膜處注射 TXA 1 g，共 50 例，其中男 19 例，女 31 例，平均年齡 ( 74.35±5.97 ) 歲，骨折按 AO / OTA 分型：A 型13 例，B 型 22 例，C 型 15 例。D 組術(shù)前 30 min 靜滴TXA 1 g，術(shù)畢在骨折斷端筋膜處注射 TXA 1 g，共50 例，其中男 24 例，女 26 例，平均年齡 ( 76.62±6.21 ) 歲，骨折按 AO / OTA 分型：A 型 21 例，B 型18 例，C 型 11 例 ( 表1 )。本實(shí)驗(yàn)得到本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

三、手術(shù)方法及術(shù)后處理

手術(shù)由同一組高年資醫(yī)師完成，均采用全身麻醉加神經(jīng)阻滯麻醉方式，麻醉成功后留置尿管，行標(biāo)準(zhǔn) PFNA 術(shù)式。A 組術(shù)前 30 min 靜滴 250 ml 生理鹽水；B 組術(shù)前 30 min 靜滴 TXA 1 g；C 組在術(shù)畢在骨折斷端筋膜處注射總量 1 g TXA；D 組術(shù)前 30 min靜滴 TXA 1 g，術(shù)畢在骨折斷端筋膜處注射總量 1 g TXA。術(shù)后均抬高患肢，術(shù)后 24 h 起常規(guī)接受低分子肝素預(yù)防性抗凝治療 [ 低分子肝素 ( 速碧林，葛蘭素史克公司，英國(guó) ) 4100 U，1 次 / 天 ]，對(duì)于下肢靜脈超聲結(jié)果有血栓者改為 2 次 / 天。麻醉清醒后行足部趾屈背伸訓(xùn)練，并按摩患肢。術(shù)后 2 天行主被動(dòng)患肢功能鍛煉。術(shù)后 3 天在醫(yī)師指導(dǎo)下助步器輔助下地適量活動(dòng)。

四、觀(guān)察指標(biāo)

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：所有患者術(shù)后第 1、3 天復(fù)查纖溶活性指標(biāo)及血常規(guī)，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)纖維蛋白原( FIB )、D－二聚體 ( D-Dimer )、血紅蛋白 ( Hb )、紅細(xì)胞壓積 ( Hct )。

2. 圍術(shù)期失血量分析：計(jì)算總失血量、隱性失血量及輸血率。根據(jù) Gross 方程式計(jì)算總失血量[7]，總失血量＝術(shù)前血容量 ( PBV )×( 術(shù)前 Hct－術(shù)后Hct )。通過(guò) Nadler 方程來(lái)計(jì)算 PBV[8]，PBV＝K1×h3＋K2×w＋K3，[ h：身高 ( m )，w：體重 ( kg ) ]。男性患者 K1＝0.3669，K2＝0.03219，K3＝0.6041；女性患者 K1＝0.3561，K2＝0.03308，K3＝0.1833。隱性失血量＝總失血量＋輸血量－術(shù)中出血量－術(shù)后引流量。Hgb＜80 g / L，給予輸血治療，目標(biāo)糾正至Hb 95 g / L 以上，Hb 在 80～100 g / L 者根據(jù)實(shí)際情況決定是否輸血，記錄輸血量及輸血率。

3. 下肢靜脈超聲檢查及切口部位局部觀(guān)察：術(shù)后 1～3 天行床旁下肢超聲檢查，觀(guān)察術(shù)后傷口部位紅腫滲出情況及有無(wú)下肢腫脹情況發(fā)生。

4. 術(shù)后不良事件應(yīng)對(duì)措施：觀(guān)察患者有無(wú)心慌、胸悶、胸部疼痛、咯血、口唇紫紺、股青腫及股白腫等相關(guān)臨床癥狀，如果由超過(guò)以上兩種癥狀者，緊急行 D－二聚體、肺部 CT、血?dú)夥治?，必要時(shí)行肺動(dòng)脈造影及下肢靜脈造影。如果出現(xiàn)肺栓塞及下肢彌漫性腫脹時(shí)及時(shí)會(huì)診，必要時(shí)行溶栓及放置濾器治療。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s 表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 200 例患者基線(xiàn)數(shù)據(jù)

四組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù) ( body mass index，BMI )、合并內(nèi)科疾病、麻醉評(píng)分( ASA )、術(shù)前凝血指標(biāo)、Hb 含量及 Hct 水平行組間χ2檢查，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 )，不具有可比性 ( 表1 )。

表1 各組基線(xiàn)資料對(duì)比Tab.1 Comparison of baseline data of 200 patients included in the study

二、檢驗(yàn)指標(biāo)

1. 術(shù)后 1、3 天血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表2。四組患者術(shù)后 1 天 Hb 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05 )，術(shù)后 3 天 Hb 值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 )；四組患者術(shù)后 1 天和 3 天 Hct 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表2 )。

2. 圍術(shù)期凝血指標(biāo)變化情況比較：四組患者術(shù)后 1 天和 3 天 FIB、D－二聚體值相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表3 )。

3. 各組圍術(shù)期失血量的比較：四組患者在圍術(shù)期的總失血量和隱性失血量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 )，且 D 組與 B、C 組的總失血量和隱性失血量相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05 )。四組的術(shù)后輸血率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表4 )。A 組 1 例因術(shù)前 Hb 較低，在術(shù)中輸入 2.0 U 紅細(xì)胞懸液；其余 2 例因術(shù)后失血量較多，于術(shù)后 3 天輸入 2.0 U 紅細(xì)胞懸液。

4. 四組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較：術(shù)后下肢靜脈超聲結(jié)果對(duì)比及切口局部并發(fā)癥 ( 表5 )。四組在術(shù)后 DVT 發(fā)生率及切口并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 )。

表2 各組術(shù)后 1 天和 3 天 Hb和 Hct 值的比較Tab.2 Comparison of Hb and Hct on the 1st and 3rd day after operation among the 4 groups

表3 四組患者術(shù)后 1 天和 3 天 FIB 和 D-二聚體的變化值Tab.3 FIB and D-dimer changes on the 1st and 3rd day after operation among the 4 groups

表4 四組患者圍術(shù)期失血量及輸血率比較Tab.4 Comparison of perioperative blood loss and transfusion rate among the 4 groups

表5 四組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較Tab.5 Comparison of the complications among the 4 groups

討 論

老年轉(zhuǎn)子間骨折是臨床上較為常見(jiàn)的骨折類(lèi)型，多采用手術(shù)方式進(jìn)行治療，相對(duì)比傳統(tǒng)的髓外固定，髓內(nèi)固定有著手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、不易造成骨折端移位和內(nèi)固定斷裂、術(shù)中出血少及術(shù)后功能恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，盡管股骨近端髓內(nèi)固定技術(shù)已相當(dāng)成熟，但圍術(shù)期失血量仍是臨床醫(yī)師面臨的棘手問(wèn)題，隱性失血更是難題。老年轉(zhuǎn)子間骨折患者作為術(shù)后 DVT 好發(fā)人群，往往在圍術(shù)期進(jìn)行預(yù)防性抗凝，術(shù)后失血量增加是不可避免的，且防旋股骨近端髓內(nèi)釘 ( proximal femoral nail antirotation，PFNA )不能使用止血帶，術(shù)中精細(xì)操作或縮短手術(shù)時(shí)間僅能降低術(shù)中失血量，而無(wú)法降低術(shù)后纖溶亢進(jìn)所致的失血。Sehat 等[9]首次提出隱性失血概念，并對(duì)63 例全膝置換術(shù)患者隱性失血研究發(fā)現(xiàn)隱性失血量約占總失血量的 50%。Foss 等[10]對(duì)髖部骨折術(shù)后的隱性失血進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)髓內(nèi)釘固定手術(shù)后顯性失血量約 500 ml，而隱性失血量約 1473 ml，約為顯性失血量的 2～3 倍。因此，想要減少老年轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期失血，應(yīng)把減少隱性失血放在首位。

TXA 通過(guò)阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合而抑制纖維蛋白溶解，從而減少術(shù)后失血，目前也成為了抑制纖溶亢進(jìn)的主流藥物[1-3,11-12]。但是關(guān)于給藥時(shí)機(jī)、給藥方式、使用劑量以及是否會(huì)導(dǎo)致血栓性事件發(fā)生卻存在巨大的爭(zhēng)議[4-5,13]。本研究特選取200 例老年轉(zhuǎn)子間骨折患者按隨機(jī)數(shù)字表法分組，探討分析 TXA 不同給藥途徑在老年轉(zhuǎn)子間骨折運(yùn)用的安全性及有效性，為臨床決策提供一定的參考：

一、安全性

TXA 的藥理作用是抑制體內(nèi)纖溶系統(tǒng)，從而達(dá)到減少失血的目的，因此在理論上增加了靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)[14-15]。目前多數(shù)的臨床實(shí)驗(yàn)是為了檢驗(yàn) TXA 的止血效果而非安全性，對(duì)于肺栓塞等罕見(jiàn)并發(fā)癥而言，現(xiàn)在臨床實(shí)驗(yàn)均不能得出確定結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為 TXA 局部應(yīng)用，其進(jìn)入血液循環(huán)的比例低，因此局部應(yīng)用的安全性更高。但是多數(shù) Meta數(shù)據(jù)顯示局部、靜脈和聯(lián)合用藥，對(duì)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Alshryda 等[16]就此現(xiàn)象認(rèn)為，TXA 應(yīng)用導(dǎo)致圍手術(shù)期輸血量降低從而導(dǎo)致血栓性疾病的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，TXA 的運(yùn)用與否并不會(huì)增加老年轉(zhuǎn)子間骨折患者發(fā)生 DVT 的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究已證實(shí) TXA 可以降低老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后輸血率，而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)術(shù)后切口并發(fā)癥的發(fā)生與輸血率有著密切關(guān)系[18]，似乎從側(cè)面解釋了使用 TXA 術(shù)后傷口并發(fā)癥降低的原因。其次，纖溶酶不僅促進(jìn)單核細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞活化，其在刺激炎癥介質(zhì)釋放及誘導(dǎo)相關(guān)促炎基因表達(dá)中也發(fā)揮著重要作用[19-20]，TXA 正是通過(guò)抑制纖溶酶的活性發(fā)揮抗纖溶作用，所以 TXA 也具有潛在的抗炎作用。

二、有效性

通過(guò)比較四組患者圍術(shù)期失血情況，證實(shí)靜脈中應(yīng)用 TXA 在降低老年轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期總失血量和隱形失血量方面更有臨床指導(dǎo)意義。對(duì)術(shù)后Hgb 及 Hct 監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后 1 天 Hgb 和 Hct 組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且術(shù)后 1 天組間 Hgb 和 Hct 差異要顯著大于術(shù)后 3 天。但術(shù)后 3 天 Hgb 和 Hct 組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其可能與術(shù)后 1 天起多數(shù)患者已恢復(fù)正常飲食有關(guān)，故術(shù)后 3 天四組患者在 Hgb 和Hct 組間比較受影響較大。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，B、C、D 組均可降低術(shù)后輸血率，有助于減少輸血及術(shù)后早期康復(fù)。

本研究提示，B、C、D 組術(shù)后 1 天 FIB 及D－二聚體值均低于 A 組，可能因?yàn)?TXA 能夠抑制術(shù)后早期的纖溶反應(yīng)，發(fā)揮止血目的。但是經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示四組患者術(shù)后 1 天 FIB 和 D－二聚體組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05 )，因此術(shù)前應(yīng)用TXA 是否能夠抑制術(shù)后早期纖溶亢進(jìn)尚不能得到很好的證實(shí)。四組患者術(shù)后 3 天組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)?TXA 在體內(nèi)的半衰期約在 3 h 左右[21]，術(shù)后是否需要序貫使用 TXA 值得廣大臨床醫(yī)師深入研究。筆者通過(guò)對(duì)術(shù)后 FIB 及 D－二聚體的監(jiān)測(cè)認(rèn)為，TXA 是通過(guò)抑制纖溶酶將凝固狀態(tài)的纖維蛋白降解成溶解狀態(tài)的 D－二聚體從而達(dá)到止血效果，而凝血功能變化可能與手術(shù)失血?jiǎng)?chuàng)傷引起高凝狀態(tài)從而導(dǎo)致 FIB 大量消耗并降低有關(guān)，與 TXA的應(yīng)用可能無(wú)密切關(guān)系。

綜上所述，無(wú)論局部、靜脈及聯(lián)合用藥均能有效降低老年轉(zhuǎn)子間骨折患者圍手術(shù)期失血量和輸血率，且不增加深靜脈血栓的發(fā)生率。相比較局部用藥，靜脈或聯(lián)合用藥可明顯降低老年轉(zhuǎn)子間骨折患者圍術(shù)期輸血量，對(duì)臨床工作更有指導(dǎo)意義。