rTMS治療帕金森病認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

廖秋霞，溫偉峰，劉初容

(廣東三九腦科醫(yī)院，廣東 廣州）

0 引言

帕金森?。≒arkinson's disease,PD）是中老年常見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率約0.2%[1]，僅次于阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease,AD），因中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)分兩大類[2]：運(yùn)動(dòng)癥狀有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等；和非運(yùn)動(dòng)癥狀有嗅覺減退、抑郁、認(rèn)知障礙、睡眠-覺醒障礙、疲勞等，認(rèn)知功能障礙是最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[4]，并常成為PD患者就醫(yī)的主訴。

近年來很多研究發(fā)現(xiàn)，很多患者在疾病早期就出現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知功能損害，且很難被患者本人和照顧者發(fā)現(xiàn)，并且最終可能發(fā)展為帕金森病癡呆（PDD），嚴(yán)重降低患者的日常生活自理能力、社會(huì)功能和生存質(zhì)量，加重家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，成為PD患者致殘致死的一大因素[5]。目前，沒有PD的治愈手段，常通過藥物和手術(shù)治療緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，對于認(rèn)知障礙的治療更加有限，且有些干預(yù)可能進(jìn)一步加重認(rèn)知損害[6]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種利用交變磁場無衰減通過顱骨產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變皮質(zhì)興奮性，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電生理活動(dòng)的治療技術(shù)，無創(chuàng)、安全性高，成為帕金森病認(rèn)知障礙的新型康復(fù)治療手段[7]。

1 PD認(rèn)知功能障礙

1.1 臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

在疾病早期，PD多表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙（PD-MCI）[6]，可表現(xiàn)出五個(gè)認(rèn)知域的損害：①視空間結(jié)構(gòu)能力，對于面孔再認(rèn)能力、視運(yùn)動(dòng)速度和協(xié)調(diào)能力、視覺信息綜合加工處理能力下降；②注意力和工作記憶；③計(jì)劃執(zhí)行功能和思維能力；④記憶力，患者的長時(shí)記憶、短時(shí)記憶和瞬時(shí)記憶均可能受累；⑤言語能力，主要表現(xiàn)為言語的流暢性降低、字?jǐn)?shù)減少、音量降低，但理解能力正常，可能與患者的構(gòu)詞能力和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)[8]。

在Hobson等[9]長達(dá)16年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，約有90%的PD-MCI最終進(jìn)展為PDD。與AD患者相比，PDD的記憶障礙表現(xiàn)較輕微，但在視空間障礙和執(zhí)行能力障礙方面的表現(xiàn)更為突出，且更容易伴發(fā)抑郁、幻覺、易激惹等精神行為癥狀[10]。

1.2 相關(guān)神經(jīng)病理機(jī)制

1.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

許多研究顯示，PD患者的認(rèn)知功能損害與多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的退行性變密切相關(guān)，并且PD-MCI不同的認(rèn)知域損害可能與不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂相關(guān)[11]。Kehagia等[12]提出的“雙重綜合征”假說，認(rèn)為多巴胺能系統(tǒng)紊亂與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，而膽堿能系統(tǒng)和去甲腎上腺素能系統(tǒng)紊亂則與PD患者的注意力、記憶、視空間能力損害有關(guān)，雖然這些神經(jīng)遞質(zhì)通路影響認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚未明確。

1.2.2 腦萎縮

PD腦萎縮的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但許多臨床影像學(xué)和尸檢結(jié)果顯示，PD患者可能存在不同程度多個(gè)腦區(qū)域的萎縮，且以額葉為多，在PD-MCI和PDD更為明顯[13]。2005年，Naganosaito等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PDD患者的扣帶回、顳葉、背外側(cè)前額葉、尾狀核及丘腦區(qū)域出現(xiàn)廣泛的萎縮性改變。無獨(dú)有偶，多年后Weintraub等[15]也發(fā)現(xiàn)了PD-MCI患者出現(xiàn)了海馬、顳葉、前額葉、枕葉、頂葉萎縮，PDD萎縮更為顯著。不同解剖部位腦萎縮，對于認(rèn)知障礙的影響也有差別。前額葉在腦的高級神經(jīng)功能（包括注意、記憶、執(zhí)行和決策、邏輯推理、思維等）起支配地位，內(nèi)有廣泛的神經(jīng)纖維投射到大部分皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生直接或間接的聯(lián)系，這也是PD患者出現(xiàn)工作記憶、視空間和執(zhí)行功能障礙的發(fā)病機(jī)制，并且額葉萎縮對于額-紋狀體通路的損害也會(huì)導(dǎo)致多巴胺失調(diào)。顳葉萎縮則與我們的長時(shí)記憶和語言功能相關(guān)，在AD中最為典型。枕葉區(qū)損害可能導(dǎo)致視空間障礙。

1.2.3 LB形成

Braak等[16]的研究顯示，PDD患者的主要病理改變是，腦組織內(nèi)α-突觸核蛋白沉積形成路易小體（LB），并且LB的數(shù)量和認(rèn)知障礙程度相關(guān)，皮質(zhì)內(nèi)LB也與AD患者病理學(xué)改變存在相關(guān)性[17]。

2 rTMS影響PD認(rèn)知功能的可能機(jī)制

臨床上，rTMS利用多系列重復(fù)性的刺激達(dá)到長時(shí)程刺激效應(yīng)，以及對于大腦遠(yuǎn)隔區(qū)域的刺激，高頻率（≥5HZ）刺激可以提高皮層興奮性，低頻率（≦1HZ）刺激則相反。對于應(yīng)用rTMS治療PD的研究結(jié)果證明，影響治療效果的磁刺激參數(shù)有：刺激部位、刺激頻率、強(qiáng)度、刺激脈沖數(shù)和持續(xù)治療時(shí)間。目前臨床上，關(guān)于rTMS治療PD的機(jī)制比較被大家接受的觀點(diǎn)有三點(diǎn)：

①改變皮質(zhì)興奮性：PD的主要特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致紋狀體系統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)減少，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對增強(qiáng)，皮質(zhì)- 基底核-丘腦皮質(zhì)環(huán)路興奮抑制處于失衡狀態(tài)。在PD病理生理機(jī)制研究中，fMRI結(jié)果證實(shí)，PD患者的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和背外側(cè)前額葉興奮性減低，而初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的興奮性增高[18]。因此，臨床上可利用TMS改變皮層興奮性的作用，去減緩PD臨床癥狀；②促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：rTMS可通過激活皮質(zhì)到基底核的投射纖維，間接地激活中腦多巴胺能神經(jīng)元通路，刺激DA釋放[19]。也可以增加PD的血流灌注，影響腦內(nèi)兒茶酚胺代謝，促進(jìn)DA的釋放和抑制DA的分解[20]；③神經(jīng)可塑性：rTMS通過內(nèi)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)神經(jīng)電生理活動(dòng)，改變皮層興奮性和腦內(nèi)代謝，促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)，從而促進(jìn)皮質(zhì)功能重組[21]。

3 rTMS在PD認(rèn)知障礙治療的臨床應(yīng)用

早在1994年，Pascual-Leone[22]等就報(bào)道了6例PD患者經(jīng)過TMS，顯著改善了運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)間。近年來，關(guān)于rTMS在PD的康復(fù)治療臨床研究較少，這些研究也多應(yīng)用于改善運(yùn)動(dòng)功能和抑郁睡眠等情緒障礙上，關(guān)于認(rèn)知的報(bào)道更是少之又少?，F(xiàn)將部分研究總結(jié)于表1。

目前，臨床上rTMS應(yīng)于PD的靶點(diǎn)有：初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1）區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（SMA）區(qū)、雙側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC），刺激頻率有低頻（1HZ，＜1HZ）和高頻（5HZ，10HZ，15HZ，25HZ 等）。刺激左側(cè)DLPFC可以改善學(xué)習(xí)、工作記憶和注意力、視空間等認(rèn)知功能[23,26,28]，刺激右側(cè)DLPFC可以改善注意力、時(shí)間知覺能力，提高任務(wù)執(zhí)行功能[27]，也有報(bào)道了高頻刺激右側(cè)后頂葉改善視空間運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力[25]，可能與右頂葉的空間注意能力有關(guān)。但對于PD患者的語言功能，刺激口面部M1區(qū)對于言語清晰度、舌頭靈活性、語速等方面有積極影響，但刺激DLPFC沒有明顯效果[24]，這也提示PD患者的言語障礙與運(yùn)動(dòng)功能減退有關(guān)。并且rTMS對于這些功能的改變，效果可以持續(xù)一段時(shí)間[28]。但這些報(bào)道，普遍研究的樣本量較少，且磁刺激治療的時(shí)間和隨訪時(shí)間較短，代表性不夠。尚未能形成關(guān)于rTMS應(yīng)用參數(shù)的可以指導(dǎo)臨床的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

表1 近年來關(guān)于rTMS改善PD認(rèn)知功能的部分臨床研究

4 總結(jié)

隨著科技的發(fā)展，TMS技術(shù)的磁場強(qiáng)度和設(shè)備性能有了較快的提高，臨床普及度越來越廣，但關(guān)于TMS的不良反應(yīng)報(bào)道，仍然是很少的。一般來說，25HZ以下的重復(fù)刺激幾乎不可能引起癲癇發(fā)作，臨床上患者主訴頭皮疼痛和輕微頭暈較多，這些在治療結(jié)束后可短時(shí)間內(nèi)消失[29]。目前，在臨床上應(yīng)用rTMS技術(shù)改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀和PD-MCI、PDD認(rèn)知功能研究較少，對于治療的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)沒有指南指導(dǎo)，以及影響PD的作用機(jī)制也不明確，這些有賴于未來更大樣本量的實(shí)驗(yàn)研究去實(shí)現(xiàn)。

綜上所述，rTMS可以改善PD患者的認(rèn)知功能和ADL能力，提高他們的生活質(zhì)量，且無植物神經(jīng)功能和內(nèi)臟副作用（與藥物干預(yù)相比）、非侵入性以及成本低廉（與手術(shù)干預(yù)相比），在臨床有很大的推廣價(jià)值。