PLR與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性分析

耿敏，陳麗，王書華，李娜

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定）

0 引言

宮頸癌是全球第二大女性惡性腫瘤，據(jù)國(guó)家癌癥中心報(bào)道，我國(guó)每年新增宮頸癌病例約10.2萬，發(fā)病率為15.30/10萬，病死率為4.57/10萬，其中85%以上發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1],是發(fā)展中國(guó)家婦女的主要癌癥死因[2]，腫瘤的生長(zhǎng)依賴腫瘤微環(huán)境，炎癥在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著巨大的作用，且與腫瘤患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性。[3]炎癥在腫瘤的起始、促進(jìn)、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著中心作用[4]，外周血細(xì)胞可反映腫瘤患者的炎癥狀態(tài)，格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow prognostic score，GPS），中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（Mononuclear cell-to-lymphocyte ratio，LMR）和血小板與淋巴細(xì)胞比率（Platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等血液學(xué)指標(biāo),經(jīng)研究顯示與多種惡性腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性[5]，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、宮頸癌等[6,18]。此外，HPV感染可引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，HPV陽性的宮頸癌細(xì)胞分泌IL-16和IL-17會(huì)刺激骨髓髓系細(xì)胞的增殖，從而增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]，本研究旨在探討炎癥因子中血小板/淋巴細(xì)胞（PLR）與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性收集北京解放軍總醫(yī)院2008年至2016年宮頸癌患者314例，臨床資料包括患者一般資料（年齡、BMI、HPV感染、SCCa、術(shù)前診斷、腫瘤分期），（參照2014版 婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)），以及病理組織類型、組織學(xué)分級(jí)、不同術(shù)式、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后放化療治療、以及外周血指標(biāo)（淋巴細(xì)胞、血小板、PLR）等。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者首次行宮頸癌根治術(shù)、經(jīng)病理確診為宮頸癌、術(shù)前7d內(nèi)有完整的血常規(guī)檢測(cè)報(bào)告、臨床資料和隨訪資料完整，排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并感染性疾病急性或慢性期，圍手術(shù)期死亡、嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性系統(tǒng)疾病、血栓及出血性疾病、存在第二腫瘤、曾經(jīng)接受抗腫瘤治療及臨床資料收集不全、術(shù)前15d內(nèi)有甾體類激素用藥史的患者,經(jīng)篩選后入組資料為314例?；颊叩碾S訪（電話或門診）。

1.2 方法

采用真空采血法采集所有宮頸癌患者診斷前24小時(shí)的清晨空腹靜脈血，（第一次的血常規(guī)），送檢驗(yàn)科進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，通過儀器自動(dòng)檢測(cè)對(duì)外周血中各類細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)算PLR值，術(shù)后病理標(biāo)本采用10%甲酸稀釋液固定后送至本院病理科檢查。

1.3 隨訪情況

患者治療后隨訪方式主要通過門診、電話定期隨訪的形式，前2年內(nèi)每3-6月復(fù)查1次，第3-5年每半年復(fù)查1次，第六年開始每年復(fù)查1次，隨訪終點(diǎn)事件包括總生存時(shí)間（overall survival,OS）。OS指診斷第一天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2019年4月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過求得PLR值繪制ROC曲線（受試者工作特征曲線），并通過Youden指數(shù)計(jì)PLR的截?cái)嘀?。符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)；根據(jù)截?cái)嘀捣謱LR分為高低組。率的比較使用χ2檢驗(yàn)。COX單因素和多因素分析確定影響預(yù)后的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例資料分析

本研究收集314例宮頸癌患者，通過分析得出患者平均年齡為46歲，其中早期宮頸癌（IA-IIA）278例，晚期宮頸癌（IIB期-IV期）36例，宮頸鱗狀細(xì)胞癌283例，宮頸腺癌31例，開腹宮頸癌根治術(shù)164例，腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)114例，截止到最后的隨訪時(shí)間，患者的平均生存時(shí)間為67.6月（20-128月），中位值為50月。以宮頸癌患者的OS（完全生存期）為終點(diǎn)，ROC曲線計(jì)算PLR曲線下面積為0.791，靈敏度和特異度分別為0.783，0.76（見圖1），根據(jù)PLR的最佳截?cái)嘀?，將宮頸癌患者分為高PLR組（＞140.25），低PLR組（≤140.25），經(jīng)t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)分析顯示：宮頸癌患者診斷前外周血PLR水平的升高與外周血中血小板計(jì)數(shù)的升高以及淋巴細(xì)胞的減少有關(guān)，與分期及手術(shù)方式也存在一定的差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而PLR的高低與宮頸癌患者年齡、HPV16、18感染、病理類型、病理分化、脈管癌栓浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后放療、術(shù)后化療等因素之間均無相關(guān)性，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表 1）。

2.2 PLR分組臨床資料參數(shù)與宮頸癌患者的預(yù)后分析

Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示：高低PLR組別中患者的5年OS生存率分別為72%、90.2%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=74.82P＜0.001 見圖 2）；

高低PLR組別中開腹宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS生存率分別為82.5%、93%，經(jīng)腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS生存率分別為65%、82%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=49.808P＜0.001見圖 3，圖 4）；

通過Cox單因素及多因素分析顯示PLR增高是宮頸癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，此外，HPV18感染及脈管癌栓、手術(shù)方式也可影響患者的預(yù)后（見表2），因此我們可以得出結(jié)論：PLR增高是影響宮頸癌患者OS（HR 0.23 ：CI 0.136-0.388）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過比較高低組PLR中不同宮頸癌根治術(shù)式得出：高PLR組患者腹腔鏡術(shù)式患者的5年生存時(shí)間明顯低于開腹宮頸癌根治術(shù)患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

3 討論

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）持續(xù)感染狀態(tài)是其主要致病因素，HPV感染可引起機(jī)體炎癥反應(yīng)[8]。近年來雖然宮頸癌的治療效果逐漸提升，然而復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是困擾患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)槟[瘤在發(fā)展過程中逃避了機(jī)體免疫檢測(cè)的程序，從而拮抗、阻斷和抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答作用，從而有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[9,10]。因此，需要臨床工作中更易于獲得且安全、經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，來預(yù)計(jì)宮頸癌患者的生存率及預(yù)后情況[20]。

目前，全身炎癥反應(yīng)已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中存在重要的作用，其主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及血小板數(shù)目的增多以及淋巴細(xì)胞數(shù)目減少[11,12]。Rudlof Virchow 發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)一步發(fā)展之前，會(huì)首先出現(xiàn)炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，第一次提出腫瘤起源于慢性炎癥反應(yīng)的部位[13-15]。細(xì)胞因子主要來源于血小板，可以結(jié)合VEGF、PDGF（Platelet Derived Growth Factor,血小板源性生長(zhǎng)因子）、FGF（fibroblast growth factor,纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子）和 TGF-β家族蛋白，使血小板能夠作為一種儲(chǔ)存生長(zhǎng)因子，來調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，血小板數(shù)量的增加與癌癥患者生存率的下降有關(guān)[17]。Zheng J[12]等的一項(xiàng)研究結(jié)果示：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞和血小板/淋巴細(xì)胞在宮頸癌癌前病變鑒別中的應(yīng)用，確定區(qū)分宮頸癌癌前病變和宮頸癌的能力。中性粒細(xì)胞釋放幾種細(xì)胞因子和吞噬介質(zhì)，這些細(xì)胞因子和吞噬介質(zhì)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷，刺激血管生成，阻止細(xì)胞凋亡[16]。淋巴細(xì)胞，在細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用。它可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞毒性[5]。因此，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低可能會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)不足，這可能導(dǎo)致多種癌細(xì)胞存活，并進(jìn)一步進(jìn)展[16]。Oncel M.等[13]一篇文獻(xiàn)得出 增加預(yù)處理NLR和PLR值可能為預(yù)測(cè)宮頸癌的分期提供有用的信息。J Oncol.等[11]一項(xiàng)研究示：多變量分析表明，PLR是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而不是OS。NLR和PLR與宮頸癌的臨床特征相關(guān)。此外，PLR在宮頸癌根治術(shù)患者的PFS有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，與本研究結(jié)果相似。Yildirim等的[19]研究表明，PLR似乎是一種區(qū)分卵巢腫塊的良惡性分化的有用方法，Kose等人的研究表明，高基線PLR也提供了關(guān)于宮頸病變侵襲性的有用信息。

綜上所訴，目前國(guó)內(nèi)很少研究PLR在宮頸癌預(yù)后中的相關(guān)價(jià)值分析。本研究將HPV18是否感染進(jìn)行了分層，也可能是HPV感染降低了患者的免疫功能，從而打破了患者抗腫瘤炎癥反應(yīng)與促腫瘤炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)，從而影響了宮頸癌患者的預(yù)后。由此更加明確了PLR在宮頸癌中的獨(dú)立預(yù)后價(jià)值。術(shù)前外周血PLR值能夠?qū)δ[瘤患者治療方案，生存預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估，從而可以指導(dǎo)臨床工作中制定個(gè)體化治療方案及后續(xù)治療隨訪，讓患者獲益。但是目前關(guān)于PLR在宮頸癌不同術(shù)式的療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)上，各家研究的結(jié)論未曾統(tǒng)一，且在不同瘤種中的研究結(jié)論及價(jià)值也有爭(zhēng)議，PLR能否真正成為預(yù)測(cè)療效和預(yù)后有價(jià)值的因子尚需大量前瞻性研究支持。

4 結(jié)論

PLR比值的增高可提示宮頸癌患者的預(yù)后不佳，低PLR組開腹宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS（總生存時(shí)間）高于高PLR組腹腔鏡根治術(shù)患者。故PLR可以作為一個(gè)簡(jiǎn)單預(yù)后指標(biāo)用來指導(dǎo)宮頸癌治療方式及術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

表1 兩組宮頸癌患者一般資料比較

表2 Cox 單因素及多因素分析

圖1 PLR ROC曲線

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

圖3 經(jīng)腹手術(shù)生存函數(shù)

圖4 經(jīng)腹腔鏡手術(shù)生存函數(shù)