2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效比較*

金艷霞，張曉蘭，宋靜

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，青海 西寧 810001）

2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效比較*

金艷霞，張曉蘭，宋靜

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，青海 西寧 810001）

目的探討適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效和安全性差異。方法選取青海大學(xué)附屬醫(yī)院2014年5月-2016年5月收治ⅡB-ⅢB期宮頸癌患者80例。以隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組40例，分別在紫杉醇脂質(zhì)體化療基礎(chǔ)上同步采用IMRT和VMAT輔助治療；比較兩組患者近期療效、中位總生存時(shí)間（OS）、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間（DMR）、中位局部復(fù)發(fā)時(shí)間（LRR）、治療前后卡氏評(píng)分（KPS）及藥物毒副作用發(fā)生率等。結(jié)果兩組患者近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者中位OS、PFS、DMR及LRR時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A、B組患者治療后KPS評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組患者治療后KPS評(píng)分高于A組；兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應(yīng)及肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者骨髓抑制發(fā)生率與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組低于A組。結(jié)論IMRT和VMAT分別聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在控制疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間及降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面效果接近；但VMAT方案可有效降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高日常生活質(zhì)量。

適形調(diào)強(qiáng)放療；容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療；紫杉醇脂質(zhì)體；宮頸癌；療效；安全性

流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)宮頸癌發(fā)病例數(shù)和發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，并已居于我國(guó)女性生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病及死亡率的首位，嚴(yán)重威脅生命安全[1]。而目前同期放化療已被廣泛認(rèn)可為中晚期宮頸癌患者臨床治療首選方案[2]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是近年來(lái)開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床的新型放療技術(shù)，相較于傳統(tǒng)適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)可有效提高適形程度、降低重要臟器照射計(jì)量，并有助于縮短治療時(shí)間[3-4]；但對(duì)2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)為基礎(chǔ)的同步放化療方案，哪種可使宮頸癌患者獲得更佳臨床收益尚無(wú)明確定論。本研究以青海大學(xué)附屬醫(yī)院2014年5月-2016年5月收治的ⅡB-ⅢB期宮頸癌80例作為研究對(duì)象，分別在紫杉醇脂質(zhì)體化療基礎(chǔ)上同步采用IMRT和VMAT輔助治療。比較兩組患者近期療效，中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）、中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間（distant metastasis rate，DMR）、中位局部復(fù)發(fā)時(shí)間（local recurrence rate，LRR）、治療前后卡氏評(píng)分（karnofsky scores，KPS）評(píng)分及藥物毒副作用發(fā)生率等。探討2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效和安全性差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

80例宮頸癌患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組40例。A組患者年齡45～67歲，平均（54.80±6.35）歲；依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO）分期劃分，ⅡB期18例，ⅢA期15例，ⅢB期7例。B組患者年齡43～66歲，平均（54.71±6.32）歲；依據(jù)FIGO分期劃分，ⅡB期20例，ⅢA期14例，ⅢB期6例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)宮頸TCT及病理活檢確診為宮頸鱗癌；②入院時(shí)未接受任何放化療；③KPS評(píng)分≥70分；④研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤患者及家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①放化療禁忌；②嚴(yán)重臟器功能障礙；③其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④精神系統(tǒng)疾??；⑤出血性疾??；⑥臨床資料不全。

1.2 方法

兩組患者給予紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357）單藥化療，55 mg/m2靜脈滴注，1次/周，共5次；化療前采用托烷司瓊預(yù)防惡心、嘔吐，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109個(gè)/L者應(yīng)立即給予rhG-CSF。放療前行CT模擬定位，掃描范圍包括第1腰椎上緣至坐骨結(jié)節(jié)下1.5 cm，掃描層厚5 mm。臨床靶區(qū)勾畫采用Pinnacle 9.8系統(tǒng)；其中臨床靶體積包括宮頸腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移的盆腔淋巴結(jié)、全部子宮體及宮頸、宮旁組織、根據(jù)血管走行確定的盆腔淋巴引流區(qū)（包括髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)）；計(jì)劃靶體積則為臨床靶體積外擴(kuò)7 mm；單次放射劑量為1.8 Gy，共28次；三維腔內(nèi)放療2次/周，共5次，危及器官體積劑量限制采用直腸D2cm≤5 Gy，膀胱D2cm≤5.5 Gy，體外和腔內(nèi)放療劑量采用生物等效均衡劑量模式進(jìn)行疊加；A組患者加用IMRT輔助治療，即采用6～7野共面放療，保證靶區(qū)劑量≥90%等劑量曲線對(duì)臨床靶面積99%進(jìn)行覆蓋，其中小腸、直腸、全膀胱及股骨頭劑量限制為 0.5 Gy/cm3、0.6G y/cm3、60 Gy、50 Gy。B組患者則加用VMAT輔助治療，即以順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，起始和終止角度分別為182°和178°，腸、直腸、全膀胱及股骨頭劑量限制同A組。

1.3 觀察指標(biāo)

①研究中位隨訪時(shí)間21.7個(gè)月，記錄患者OS、PFS、DMR及LRR時(shí)間，計(jì)算中位值；其中以治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡作為PFS判定標(biāo)準(zhǔn)[5]；②生存質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中死亡計(jì)0分，無(wú)臨床癥狀且體力狀況正常計(jì)100分；③藥物毒副作用判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行，包括放射性直腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損傷等。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療程結(jié)束后3個(gè)月，進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：①完全緩解（completion remission，CR），病灶完全消失，維持時(shí)間＞4周；②部分緩解（partial remission，PR），病灶體積縮小≥50%基礎(chǔ)水平，維持時(shí)間＞4周，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；③穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶體積縮?。?0%基礎(chǔ)水平，或增大≤25%基礎(chǔ)水平，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；④進(jìn)展（progression disease，PD），病灶體積增大＞25%基礎(chǔ)水平或發(fā)現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，OS、PFS、DMR及LRR比較，用Kaplan-Meier中Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組患者近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.274，P=0.349）。見(jiàn)表 1。

2.2 兩組患者中位OS和PFS時(shí)間比較

A組患者中位OS和PFS時(shí)間分別為21.7個(gè)月（95%CI：18.5～24.1）和15.9個(gè)月（95%CI：12.7～18.8）；B組患者中位OS和PFS時(shí)間分別為21.2個(gè)月（95%CI：18.0～24.0）和15.4個(gè)月（95%CI：12.2～18.5）；兩組患者中位OS和PFS時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.784和0.912，P=0.513和0.482）。

2.3 兩組患者中位DMR和LRR時(shí)間比較

A組患者中位DMR和LRR時(shí)間分別為17.4個(gè)月（95%CI：15.3～21.6）和19.5個(gè)月（95%CI：14.7～21.8）；B組患者中位DMR和LRR時(shí)間分別為17.7個(gè)月（95%CI：15.0～21.2）和18.8個(gè)月（95%CI：14.1～21.5）；兩組患者中位DMR和LRR時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.697和0.863，P=0.592和0.498）。

2.4 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較

A、B組患者治療后KPS評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.326和5.891，P=0.003和0.000），治療后高于治療前。B組患者治療后KPS評(píng)分與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組高于A組。見(jiàn)表2。

2.5 兩組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較

兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應(yīng)及肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者骨髓抑制發(fā)生率與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組低于A組。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者近期療效比較

表2 兩組患者KPS評(píng)分比較 （分，±s）

表2 兩組患者KPS評(píng)分比較 （分，±s）

組別 治療前 治療后A組 73.12±7.10 78.80±9.61 B組 73.23±7.15 84.44±10.48 t值 1.175 4.681 P值 0.397 0.000

表3 兩組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

放療是目前臨床宮頸癌治療主要和最為有效手段之一，約80%～85%患者需接受放療以降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]；但近年來(lái)臨床報(bào)道顯示，中、晚期宮頸癌患者因腫瘤細(xì)胞乏氧范圍及比例顯著增加，導(dǎo)致病灶單純放療敏感性降低[7]，故同步放化療方案治療中晚期宮頸癌患者的重要性越來(lái)越受到認(rèn)可。紫杉醇脂質(zhì)體通過(guò)將紫杉醇溶媒載體進(jìn)行替換，一方面避免聚氧乙基蓖麻油復(fù)合酶可能誘發(fā)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)，另一方面使其具有水溶特性，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)達(dá)臟器藥物分布比例，從而達(dá)到延長(zhǎng)有效血藥濃度維持時(shí)間和增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的目的[8]。同時(shí)紫杉醇在增加處于放療敏感G2/M期腫瘤細(xì)胞比例，提高放療抑殺作用方面較傳統(tǒng)鉑類藥物效果更佳[9]。

VMAT是一類采用單弧或多弧優(yōu)化機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度，調(diào)整光柵形狀及改善輸出劑量率，進(jìn)而對(duì)靶區(qū)進(jìn)行強(qiáng)度調(diào)制的新型放療技術(shù)；其治療過(guò)程中在持續(xù)發(fā)出射線束同時(shí)對(duì)治療器械移動(dòng)速度、照射劑量率、放射野形狀及角度進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，較傳統(tǒng)IMRT技術(shù)適形劑量分布效果更佳[10]；劑量學(xué)研究顯示，VMAT技術(shù)在計(jì)劃靶區(qū)放射均勻性、適形度及周圍組織受量方面與IMRT接近，但VMAT應(yīng)用時(shí)間更短，有助于提高重要器官放射安全性[11]；而這一結(jié)論被其他學(xué)者報(bào)道證實(shí)，即VMAT在小腸V20，直腸V30、V45，股骨頭V20、V30上照射劑量較IMRT降低[12]；另外一項(xiàng)有關(guān)單弧和雙弧VMAT與IMRT比較研究結(jié)果顯示[13]，全部計(jì)劃靶區(qū)劑量要求和臨床靶區(qū)劑量分布方面，兩者較為接近，但在重要危及器官劑量學(xué)分布方面VMAT更具優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果中，兩組患者近期療效，以及中位OS、PFS、DMR、LRR時(shí)間比較無(wú)差異，提示2種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)輔助治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌臨床療效較為接近，與以往研究結(jié)果一致[14]；其中A組中2例SD患者年齡＞60歲，筆者認(rèn)為年齡增大造成機(jī)體對(duì)于放療敏感性下降有關(guān)；B組患者治療后KPS評(píng)分高于A組、治療前；B組患者骨髓抑制發(fā)生率低于A組，證實(shí)VMAT用于ⅡB-ⅢB期宮頸癌患者治療有助于減輕血液毒性反應(yīng)，提高日常生活質(zhì)量。筆者認(rèn)為VMAT在生活質(zhì)量改善方面具有優(yōu)勢(shì)，可能與骨髓抑制反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)；因該放療技術(shù)較為新穎，有關(guān)盆腔應(yīng)用毒副作用特別是血液學(xué)毒性方面國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，且不同研究間存在一定差異。部分研究顯示，VMAT較IMRT可降低骨髓照射量15%～20%，且在30～40 Gy劑量水平下可減少骨髓受照體積[15]。但亦有報(bào)道[16]采用單因素Logistic回歸分析，顯示放療劑量學(xué)參數(shù)與嚴(yán)重血液性毒性間并無(wú)相關(guān)性；而兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應(yīng)及肝功能損傷發(fā)生率比較無(wú)差異，說(shuō)明IMRT和VMAT聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在除血液學(xué)毒性以外其他主要毒副作用方面并無(wú)差別，而這一結(jié)論亦有待更大規(guī)模臨床研究證實(shí)。

綜上所述，IMRT和VMAT分別聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間及降低轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面效果接近，但VMAT方案可有效降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高日常生活質(zhì)量。

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（張蕾 編輯）

Clinical comparative study of two kinds of intensity-modulated radiotherapy regimens combined with paclitaxel liposome in treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B*

Yan-xia Jin, Xiao-lan Zhang, Jing Song
(Department of Gynecologic Tumors, Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining, Qinghai 810001, China)

ObjectiveTo investigate clinical effect and safety differences of intensity-modulated radiotherapy(IMRT) and volume-modulated arc therapy (VMAT) combined with paclitaxel liposome in the treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B.MethodsEighty patients with cervical cancer of stage Ⅱ B and Ⅲ B treated in our hospital from May 2014 to May 2016 were chosen and randomly divided into two groups including group A(40 patients) with IMRT and group B (40 patients) with VMAT on the basis of paclitaxel liposome. The short-term clinical efficacy, the median time of overall survival (OS), progression free survival (PFS), distant metastasis (DM)and local recurrence (LR), the KPS scores before and after treatment and the incidences of drug side effects were compared between both groups.ResultsThere was no significant difference in the short-term clinical efficacy between the 2 groups (P＞ 0.05). There was no significant difference in the median time of OS, PFS, DM or LR between the 2 groups (P＞ 0.05). The KPS scores of the group B after treatment were significant higher than those before treatment and those of the group A (P＜ 0.05). There was no significant difference in the incidence of factitial proctitis, radiocystitis, digestive tract reaction or liver function damage between the 2 groups (P＞ 0.05). The incidence of bone marrow suppression after treatment in the group B was significantly lower than that in the group A (P＜ 0.05).ConclusionsIn the treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B, IMRT and VMAT combined with paclitaxel liposome possess the same effects in controlling disease progression, prolonging survival time and reducing metastasis and recurrence risks. However, VMAT can efficiently lower the risk of bone marrow suppression and improve the quality of life.

IMRT; VMAT; paclitaxel liposome; cervical cancer; clinical effect; safety

R737.33

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.28.023

1005-8982（2017）28-0115-04

2016-12-22

青海省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)衛(wèi)生計(jì)生科研指導(dǎo)性計(jì)劃課題（No：Y2014-08）