胃間質(zhì)瘤診療進(jìn)展

海日古力·帕熱哈提，古麗巴哈爾·司馬義

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一種最為常見(jiàn)的起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，約占胃腸道腫瘤的1%～2%[1]最常見(jiàn)于胃(50.0%～60.0%),和小腸(30.0%～35.0%)，少部分發(fā)生在結(jié)腸、直腸(5.0%)，很少見(jiàn)于食管(＜1.0%)[2]相對(duì)于其他消化道腫瘤，GIST較晚被人們所認(rèn)識(shí)，于1983年由Mazur和Clark首次提出,這些年隨著影像學(xué)及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，胃間質(zhì)瘤的診療得到了突破性的進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

人群發(fā)病率約為1/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)，近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)。各年齡段均可發(fā)生,罕見(jiàn)于兒童,男女發(fā)病率無(wú)顯著差異。GIST流行病學(xué)調(diào)查多開(kāi)展于西方國(guó)家，在美國(guó)，GIST的發(fā)病率約為10/百萬(wàn)，在荷蘭、瑞士和西班牙，GIST的年發(fā)病率約為6.5-14.5/百萬(wàn)[3]。我國(guó)GIST的年發(fā)病率約為10-20/百萬(wàn)。在不同年齡層次的人群中，GIST好發(fā)于中老年人，大規(guī)模人口普查表明，GIST發(fā)病人群的中位年齡為66-69歲[4]。在30歲以下的人群中少見(jiàn)。

2 生物學(xué)行為

2.1 病理變化

胃間質(zhì)瘤多好發(fā)胃體，賁門、胃底、胃竇較少見(jiàn)，胃角、幽門罕見(jiàn)，腫瘤直徑最小1cm以內(nèi)至最大20余cm不等，腫瘤生長(zhǎng)方式與發(fā)生在胃壁層次有一定的關(guān)系[5]。小的胃間質(zhì)瘤多位于粘膜肌層內(nèi)，此種情況瘤體以向胃腔內(nèi)生長(zhǎng)多見(jiàn)。發(fā)生于固有肌層的胃間質(zhì)瘤多表現(xiàn)為向胃腔內(nèi)側(cè)以及胃腔外雙向生長(zhǎng)；體積較大的胃間質(zhì)瘤呈圓形或橢圓形，部分患者瘤體有分葉狀改變向腔外生長(zhǎng)也是較多見(jiàn)[6]。突出胃壁外的胃間質(zhì)瘤多有明顯蒂，瘤體邊界清楚有包膜。病理大塊切開(kāi)可見(jiàn)灰白色改變，切面質(zhì)地較細(xì)膩。如惡變的胃間質(zhì)瘤切開(kāi)可見(jiàn)出血、壞死組織，惡變程度與瘤體大小多相關(guān)，如切面呈魚肉狀改變，一般提示惡變，因此從瘤體大小及切面色澤可初步判斷胃間質(zhì)瘤有無(wú)惡變[7-8]。

因其組織形態(tài)與胃腸道平滑肌和神經(jīng)源腫瘤相似，GIST最初被認(rèn)為是起源于平滑肌或神經(jīng)組織，近年來(lái)電鏡及免疫組化技術(shù)的迅速發(fā)展，使胃腸道間質(zhì)瘤的研究得到了突破性的進(jìn)展，目前認(rèn)為胃腸間質(zhì)瘤是起源于胃腸肌肉的起搏細(xì)胞Cajal間質(zhì)細(xì)胞，共認(rèn)為由酪氨酸激酶受體KIT和/或血小板行生生長(zhǎng)因子受體a(PDCFRA)突變所致，多考慮良性疾病，但因其具有干細(xì)胞特性，多向分化潛能，決定了胃間質(zhì)瘤具有一定的潛在惡性生物學(xué)行為。

2.2 免疫組化與基因檢測(cè)

目前研究發(fā)現(xiàn)胃間質(zhì)瘤由梭形細(xì)胞以及上皮樣細(xì)胞等組成，生物學(xué)行為在很大程度上取決于兩種排列方式及細(xì)胞數(shù)量。多項(xiàng)研究表明胃間質(zhì)瘤以梭形細(xì)胞為主，其中梭形細(xì)胞占 70%-80%左右，而上皮樣細(xì)胞占 20%-30%左右，少數(shù)表現(xiàn)為兩種細(xì)胞均等混合，因?yàn)榧?xì)胞組成與梭形細(xì)胞極為相似，因此容易與人體其它臟器的平滑肌瘤或平滑肌肉瘤以及神經(jīng)源性腫瘤相混淆，應(yīng)注意鑒別。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究證實(shí)在胃間質(zhì)瘤患者的組織中 CD117、CD34 、DOG-1的表達(dá)，具有很高的敏感性及特異性，具有較好的臨床診斷參考價(jià)值,也是區(qū)別其他間葉組織來(lái)源腫瘤的重要標(biāo)記物。

1998年，Hirota等人發(fā)現(xiàn)GIST腫瘤細(xì)胞能夠持征性表達(dá)KIT蛋白(CD117）及其基因內(nèi)存在c-kit基因的功能獲得性突變[9]。2003年，Heinrich發(fā)現(xiàn)PDGFR a的突變?cè)谝徊糠譀](méi)有c-kit基因突變的GIST的作用，它能夠自行磷酸化，從而保持激活狀態(tài)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[10]。研究表明，由TEME16A基因編碼的蛋白質(zhì)DOG1在GIST中的表達(dá)比KIT和PDGFR a更加彌漫和具有特異性[11]。DOG1在c-kit和PDGFR a突變陰性的標(biāo)本中所表達(dá)的特異性更高，其特異性高出CD117達(dá)10%，且DOG1不在肥大細(xì)胞中表達(dá)，因而在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不容易出現(xiàn)假陽(yáng)性。所以DOG1作為標(biāo)記物診斷GIST更為準(zhǔn)確。c-kit基因與PDGFR a基因突變?cè)诖_診GIST和判斷靶向藥物治療的敏感性和判斷預(yù)后方面有重要意義?；驒z測(cè)在下列狀況中有重要意義[12]：（1）擬行分子靶向治療的初次診斷為復(fù)發(fā)性GIST和轉(zhuǎn)移性GIST的患者；（2）擬行分子靶向藥物作為預(yù)防性輔助治療方式的中高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST患者；（3）疑難病例：在診斷過(guò)程中遇到CD117和DOG1均為陰性的狀況，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)c-kit/PDGFR a基因突變，此時(shí)若發(fā)現(xiàn)存在c-kit/PDGFR a基因突變亦可明確GIST診斷；（4）鑒別異時(shí)性和同時(shí)性多原發(fā)GIST；（5）鑒別a兒童GIST及家族性GIST、完全性或不完全性Camey三聯(lián)癥、NF1型GIST。根據(jù)GIST中c-kit/PDGFR a基因突變發(fā)生的規(guī)律，常規(guī)的檢測(cè)點(diǎn)位應(yīng)至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子及PDGFR a基因第12和18外顯子[13]。

3 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)根據(jù)腫瘤大小及生長(zhǎng)的部位差異較大，且缺乏特異性臨床癥狀，當(dāng)腫瘤體積＜2cm時(shí)多無(wú)癥狀，腫瘤＞5cm時(shí)因腫瘤壓迫胃腔或周圍臟器，黏膜表面破潰、穿孔而出現(xiàn)腹部不適、疼痛、腹部包塊、上消化道出血、消化道梗阻、黑便等表現(xiàn)。約30%的患者沒(méi)有癥狀或僅在體檢及其他手術(shù)中發(fā)現(xiàn)。

4 胃間質(zhì)瘤危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

胃間質(zhì)瘤的危險(xiǎn)度評(píng)估需切除標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查,根據(jù)腫瘤大小、分化類型、核分裂數(shù)及瘤周有無(wú)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等因素進(jìn)行分級(jí)，目前多采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出間質(zhì)瘤的“Fletcher分級(jí)"(又名NIH分級(jí))（表1）。

表1 改良版NH危險(xiǎn)度分級(jí)

5 胃間質(zhì)瘤的檢查手段

CT：CT平掃表現(xiàn)為胃腔變小，呈大小不一、類圓形的胃壁局部增厚或軟組織腫物影，一部分腫塊的形狀不規(guī)則，其中少數(shù)密度不均，并可見(jiàn)鈣化灶。增強(qiáng)掃描時(shí)腫瘤多呈中度均勻或不均勻強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化比動(dòng)脈期明顯，當(dāng)瘤體中心壞死囊變區(qū)域較大時(shí)可出現(xiàn)厚壁囊腫樣鈣化。良性腫瘤提及多較小，各部位密度差異不大，界清，惡性腫瘤多體大，密度不均，小片壞死，有時(shí)可伴有肝、腹膜轉(zhuǎn)移，但一般沒(méi)有腹水[14]。

腹部超聲：超聲檢查腫瘤分成囊性實(shí)型以及囊實(shí)型兩種，囊性構(gòu)造能夠進(jìn)行分割，腫瘤回聲主要集中在中、低水平，超聲經(jīng)過(guò)腫瘤后帶回十分飽滿的血流信號(hào)。但超聲檢查所獲得的關(guān)于腫瘤的特征不太完全和準(zhǔn)確，且在確定腫瘤具體位置方面準(zhǔn)確性較差。

X線鋇餐：鋇餐檢查一般表現(xiàn)為胃粘膜展平，充盈缺損，以及對(duì)臨近腸管的壓追。局部粘膜撐開(kāi)、展平、破壞，充盈缺損，潰瘍形成，有的還可表現(xiàn)為胃腔狹窄，胃蠕動(dòng)通常大致正常。X線領(lǐng)餐造影對(duì)腔內(nèi)生長(zhǎng)型間質(zhì)瘤能較好地發(fā)現(xiàn)，但其造影表現(xiàn)與平滑肌瘤、平滑肌肉瘤較相似，單純的領(lǐng)餐造影檢查與之難鑒別，并且對(duì)于腔外生長(zhǎng)型間質(zhì)瘤難顯示其與周圍臟器的關(guān)系。

內(nèi)鏡：內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展很大程度的提高了胃間質(zhì)瘤的檢出率，普通內(nèi)鏡下較小的瘤體多表現(xiàn)為黏膜的隆起，形狀為半球形，界限比較清晰，腫物的表面光滑，色澤和周圍的粘膜沒(méi)有明顯區(qū)別，少數(shù)患者可以發(fā)現(xiàn)有出血及糜爛，糜爛者多為淺表性。當(dāng)瘤體直徑較大時(shí)，大部分腫物向腔內(nèi)突出,形狀不規(guī)則，表面有凹陷性的潰瘍形成，上面覆蓋有膿苔，可以發(fā)現(xiàn)腫物周圍的黏膜有局部的充血水腫，質(zhì)地松脆，容易出血。

超聲內(nèi)鏡：超聲內(nèi)鏡在檢查粘膜下腫瘤時(shí)準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于其他檢查手段，在超聲內(nèi)鏡下，表現(xiàn)為胃壁肌層或黏膜層低回聲團(tuán)塊，較小腫物多數(shù)內(nèi)部回聲均勻，腫物與周圍正常組織界限比較清晰，有完整的包膜，血流信號(hào)較弱。通常潛在惡性度較低的胃間質(zhì)瘤在超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為邊緣規(guī)整，腫瘤直徑一般小于3cm，內(nèi)部回聲均質(zhì)。而腫瘤邊緣不規(guī)則，內(nèi)部存在囊性區(qū)說(shuō)明惡性可能.當(dāng)腫瘤直徑＞4cm，邊緣不規(guī)則，內(nèi)部回聲灶直徑＞3mm,囊性區(qū)＞4mm均提示惡性胃間質(zhì)的可能?？梢?jiàn)不規(guī)則液化，可見(jiàn)包膜，同時(shí)可見(jiàn)明顯的血流信號(hào)。

MRI：胃間質(zhì)瘤的MRI表現(xiàn)復(fù)雜，腫瘤纖維表現(xiàn)為T1W1低信號(hào)，T2W1高信號(hào)，經(jīng)過(guò)增強(qiáng)掃描后出現(xiàn)了十分顯著的強(qiáng)化。當(dāng)腫瘤的尺寸達(dá)到一定范圍時(shí)，其出現(xiàn)出血或壞死的可能性大大提高，且一旦出現(xiàn)后就會(huì)產(chǎn)生內(nèi)陷和間隙，并被液態(tài)或氣態(tài)物質(zhì)所充滿，產(chǎn)生氣液平。

6 胃間質(zhì)瘤的鑒別診斷

胃間質(zhì)瘤主要與胃平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、胃息肉等疾病鑒別，其他少見(jiàn)的疾病如胃神經(jīng)鞘瘤、異位胰腺等。常規(guī)胃鏡或超聲內(nèi)鏡檢查對(duì)鑒別有參考價(jià)值，但最終確診需要做病理學(xué)免疫組化染色。

7 胃間質(zhì)瘤的治療

7.1 腹腔鏡治療

由于GIST對(duì)放化療均不敏感，使完整的手術(shù)切除病變成為治療GIST目前最有效的方法。手術(shù)應(yīng)遵循的最主要的原則是：完整切除腫瘤，保證R0切除，避免腫瘤破裂。臨床上一般要求距離腫瘤大于2cm進(jìn)行切除，病理檢查保證陰性切緣即達(dá)到R0切除。2018版中國(guó)專家共識(shí)提出的GIST手術(shù)原則主要包括：（1）完整切除腫瘤，保證切緣陰性，切緣陽(yáng)性的情況推薦靶向治療；（2）-般情況不需要常規(guī)清掃淋巴結(jié)；若發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，應(yīng)考慮SDH缺陷型GIST，清掃腫大淋巴結(jié)；（3）操作仔細(xì)輕柔，保護(hù)腫瘤假性包膜的完整性，避免腫瘤的破裂；（4）完整切除的前提下，應(yīng)盡量保留賁門、幽門的功能；（5）對(duì)于合適部位合適大小的GIST，在有經(jīng)驗(yàn)的單位建議進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。在一項(xiàng)包含540例腹腔鏡治療GIST的研究中，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為6.8%和7.7%，其中 96%的病例達(dá)到 R0 切除[15]。

7.2 內(nèi)鏡下治療

近年來(lái)內(nèi)鏡下診治技術(shù)不斷提升，其治療間質(zhì)瘤的成功案例陸續(xù)被報(bào)道，其中不乏較大病變被完整切除[16-17]。但目前尚未將內(nèi)鏡下治療手段列入指南因其缺乏遠(yuǎn)期療效的對(duì)比研究。目前內(nèi)鏡下治療方式有：內(nèi)鏡下治療方式包括內(nèi)鏡下圈套結(jié)扎術(shù)（EBL）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（ESE）以及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR)等。目前針對(duì)GIST內(nèi)鏡下治療方式的選擇尚無(wú)共識(shí)。（1）內(nèi)鏡下圈套結(jié)扎術(shù)（EBL）主要針對(duì)較?。ǎ?cm）的腔內(nèi)型病灶，缺點(diǎn)是術(shù)后無(wú)法行病理診斷，摘除不徹底以及遲發(fā)出血導(dǎo)致穿孔等并發(fā)癥；（2）內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）適用于瘤體應(yīng)＜2cm的病灶，缺點(diǎn)與EBL相似；（3）內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）適用于腔內(nèi)型、直徑2-5cm、未侵及漿膜層、無(wú)周邊浸潤(rùn)的間質(zhì)瘤，其并發(fā)癥發(fā)生率與腹腔鏡手術(shù)接近，缺點(diǎn)是手術(shù)對(duì)技術(shù)要求較高，且風(fēng)險(xiǎn)較大，特殊部位的病灶操作困難；（4）內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（ESE）屬于治療GIST的新方法，已取得一定進(jìn)展，但手術(shù)難度及術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)較大；（5）內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR)適用于向腔外生長(zhǎng)且起源于固有肌層的GIST，缺點(diǎn)是操作難度大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，人為的穿孔有不愈合可能。

7.3 內(nèi)鏡與腹腔鏡聯(lián)合治療

內(nèi)鏡與腹腔鏡聯(lián)合術(shù)不但克服了單一腹腔鏡對(duì)腔內(nèi)型生長(zhǎng)的小的胃間質(zhì)瘤定位困難的問(wèn)題，還具有可及時(shí)處理內(nèi)鏡術(shù)中穿孔、出血、觀察腫瘤是否完整切除、閉合是否嚴(yán)密及閉合后是否有狹窄等優(yōu)點(diǎn)[18]。在一定程度上不再受腫瘤大小的限制，該方法適用于胃底后壁接近食管賁門處的病灶的切除。

7.4 分子靶向治療

隨著醫(yī)學(xué)界關(guān)于胃間質(zhì)這一疾病研究的不斷深入，針對(duì)這一疾病的藥物研究有了新的突破，1999年-2000年伊馬替尼(Imatinib)即格列衛(wèi)的成功問(wèn)世，第一次開(kāi)啟小分子標(biāo)靶藥物大門。這種名叫格列衛(wèi)的藥物對(duì)患者酪氨酸激酶受體具有明確的抑制作用，而且有高度選擇性特點(diǎn)的，可以特異性抑制ABL蛋白表面的酪氨酸激酶、血小板衍生因子（PDGF）受體以及kit（干細(xì)胞因子受體），對(duì)kit基因陽(yáng)性表達(dá)的胃間質(zhì)瘤治療效果是十分顯著的[19]。所以以甲磺酸伊馬替尼為代表的分子靶向藥物治療稱為一種新的治療方式，并且作為胃間質(zhì)瘤的一種輔助治療，占據(jù)著重要的地位[20]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSociety of medicaloneology, ESMO）最新發(fā)布的GIST治療指南，都介紹了這一藥品在輔助治療中的使用。國(guó)內(nèi)2006年國(guó)內(nèi)多所醫(yī)院參與的格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療的多中心前瞻性臨床試驗(yàn)的中期報(bào)告，其結(jié)論是：對(duì)于高度惡性傾向的胃腸道間質(zhì)瘤在根治性切除后一月開(kāi)始口服藥物，治療持續(xù)一年或更長(zhǎng)，可以有效地降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[21]。但是切除術(shù)后的輔助治療應(yīng)該維持多久，至今學(xué)術(shù)界尚未統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。但考慮到這種藥物僅僅控制胃間質(zhì)瘤腫瘤的生長(zhǎng)，但不能有效的清除腫瘤細(xì)胞。所以，當(dāng)患者在口服藥物的同時(shí)，一定要定期評(píng)估甲磺酸伊馬替尼對(duì)于自己疾病的實(shí)際療效，如果沒(méi)有可經(jīng)證實(shí)的療效，一定要及時(shí)停藥來(lái)接受手術(shù)治療，否則有可能喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。