軀干骨軟骨肉瘤患者的預(yù)后影響因素分析

杜江南，徐侃

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州）

0 引言

軟骨肉瘤(Chondrosarcoma，CHS) 是發(fā)生在軟骨細(xì)胞或間胚葉組織的骨惡性腫瘤，也可經(jīng)良性腫瘤如骨軟骨瘤或軟骨瘤惡變而來(lái)。在所有原發(fā)性惡性骨腫瘤中，軟骨肉瘤占25%，它是繼骨肉瘤之后第二高發(fā)的骨惡性腫瘤[1]。盡管如此，臨床上有關(guān)軟骨肉瘤的研究仍以病例報(bào)告多見(jiàn)，大數(shù)量的病例研究幾乎難以實(shí)現(xiàn)。從國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)可知，發(fā)生在軀干骨如脊柱或骨盆部位的軟骨肉瘤患者的預(yù)后與四肢相比有顯著性差異[2]。為了深入了解軀干骨軟骨肉瘤，我們使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)1988年至2015年患軀干骨軟骨肉瘤患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，來(lái)分析影響軀干骨軟骨肉瘤患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從美國(guó)監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）收集了1988年至2015年間患軀干骨軟骨肉瘤患者的年齡，性別，種族，診斷年份，原發(fā)部位，腫瘤大小，是否手術(shù)，病理分級(jí)，原發(fā)惡性腫瘤數(shù)量，進(jìn)展程度等流行病學(xué)信息，以及直至死亡的生存時(shí)間或最后一次隨訪還活著的時(shí)間，共得到516例，進(jìn)行了回顧性分析。一般資料對(duì)比顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)，存在可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）診斷為軟骨肉瘤的原發(fā)性惡性腫瘤；（2）在1988年至2015年之間被診斷；（3）發(fā)生部位僅限于脊柱和骨盆；（4）已知的生存月份和死亡原因；（5）有完整的隨訪；排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）腫瘤大小不明；（2）手術(shù)信息不明；（3）僅從尸檢報(bào)告獲得信息。

1.2 方法

使用Seer.stats軟件從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取數(shù)據(jù)。使用X-tile軟件（耶魯大學(xué)開發(fā)）將年齡、腫瘤大小等連續(xù)性變量取最佳截?cái)嘀?，各分為三組(組間生存結(jié)果具有顯著性差異)。如已知文獻(xiàn)所述[3]，疾病程度可分為三組：局限性（定義為局限于骨膜的腫瘤），區(qū)域性（定義為超出骨膜的腫瘤）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（定義為出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾?。?； 使用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型[4]來(lái)確定影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素，當(dāng)P＜0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）及95%置信區(qū)間（95% CI）；使用Kaplan-Meier方法繪制OS生存曲線。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）流行病學(xué)特征：分類變量的頻數(shù)，百分比；（2）單因素、多因素分析：P值，危險(xiǎn)比（HR），95%置信區(qū)間（95%CI）；（3）不同變量組間Kaplan-Meier生存曲線。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 22.0版統(tǒng)計(jì)軟件、Microsoft Excel 2016、X-tile程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[5]，當(dāng)P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征

使用X-tile軟件將年齡的最佳截?cái)嘀荡_定為51歲和74歲，將隊(duì)列分為＜51歲，51歲-74歲和＞74歲三組；腫瘤大小的最佳截 斷 值 為9.8cm和15.2cm，將 隊(duì) 列 分 為＜9.8cm，9.8-15.2cm和＞15.2cm三組；患者流行病學(xué)特征：整個(gè)隊(duì)列的隨訪時(shí)間跨度為1-341個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為82個(gè)月；診斷時(shí)的平均年齡為51歲（年齡跨度9-93歲）。（1）年齡：＜51歲的有254例（49.2%），51-74歲有201例（39.0%），其余均為74歲以上；（2）診斷時(shí)間：433名患者（84.0%）的出生于2000年及之后；（3）性別：男性和女性比例為59.9%和40.1%；（4）種族：大多數(shù)患者443例（85.%）是白人，黑人39例(7.5%)；（5）腫瘤病理分級(jí)：低級(jí)別肉瘤（組織學(xué)上高分化和中分化）363例占70.3%，高級(jí)別（低分化和未分化）占18.0%；（6）腫瘤進(jìn)展程度：97.5%的患者有腫瘤進(jìn)展程度信息的記錄，243名患者(47.1%)以局部浸潤(rùn)的形式呈現(xiàn)，57名患者（11.1%）在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移；（7）手術(shù)：共有421例（81.6%）被診斷患有軟骨肉瘤后接受了手術(shù)治療。（8）腫瘤大小：超過(guò)半數(shù)297例（57.7%）患者腫瘤＜9.8cm，有67例腫瘤直徑＞15.2cm，占整個(gè)隊(duì)列的13%。

2.2 篩選影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素

在單因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡較大的患者(＞51歲)OS較差(見(jiàn)表1；圖1A)，腫瘤直徑＞15.2cm的患者OS顯著下降（見(jiàn)表1；圖1B）；原發(fā)惡性腫瘤數(shù)目，是否手術(shù)，病理分級(jí)和進(jìn)展程度均與OS相關(guān)（P＜0.05；見(jiàn)表1，圖1C；圖1D；圖1E；圖1F），而性別，種族，診斷年份及原發(fā)部位(脊柱或骨盆)的差異與OS無(wú)關(guān)（所有P＞0.05）。見(jiàn)表1。

在多因素Cox回歸分析中：年齡（＜51歲作為參考）： 51-74歲，HR=1.540，95 % CI=1.129-2.102，P=0.006；＞74歲，HR=3.140，95% CI=2.143-4.600，P＜0.001）；腫瘤大?。ǎ?.8cm作為參考）：＞15.2cm，HR=1.666，95% CI=1.145-2.425，P=0.008；腫 瘤 大 小在9.8cm-15.2cm與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.585；原發(fā)惡性腫瘤數(shù)目（僅軟骨肉瘤1種作為參考）：2種及以上，HR=1.531，95%CI=1.138-2.060，P=0.005）；病理分級(jí)（低級(jí)別肉瘤作為參考）：高級(jí)別，HR=1.870，95% CI =1.324-2.641，P＜0.01；未知級(jí)別，HR=1.768，95% CI=1.143-2.735，P=0.01；是否手術(shù)（手術(shù)組作為參考）：未手術(shù)，HR=1.850，95% CI=1.267-2.700，P=0.001）；進(jìn)展程度（局限性作為參考）：局部浸潤(rùn)，HR=1.644，95%CI=1.183-2.285，P=0.003；遠(yuǎn) 處 轉(zhuǎn) 移，HR=3.527，95 % CI=2.301-5.406，P＜0.001）；進(jìn)展程度未知組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)圖1。

表1 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)軀干骨軟骨肉瘤患者總體生存率的單因素及多因素分析

3 討論

現(xiàn)今，借助回顧性資料研究和分析惡性腫瘤患者的預(yù)后是最常用的研究方法之一。但由于軀干骨軟骨肉瘤的稀有性[1]，搜集資料和隨訪較為困難，在臨床上，如果不借助公共數(shù)據(jù)庫(kù)幾乎難以實(shí)現(xiàn)。而我們借助覆蓋了28%美國(guó)人口的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，收集到足夠的病例數(shù)，從而能夠完成本次研究。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)年齡，腫瘤大小，手術(shù)，原發(fā)惡性腫瘤數(shù)目，腫瘤病理分級(jí)和進(jìn)展程度是影響軀干骨軟骨肉瘤患者總體生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（所有P＜0.05）。

年齡的增加與生存結(jié)果惡化相關(guān)，尤其是在大于74歲的患者隊(duì)列中這種結(jié)果尤為明顯。部分原因可能是：老年患者由于身體機(jī)能的退化包括免疫力，手術(shù)耐受力，生長(zhǎng)愈合能力等，更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，術(shù)后并發(fā)癥也較年輕人多見(jiàn)。并且一部分軟骨肉瘤病人還需要接受一些輔助性治療：如添加增敏劑后的放療[6]，新輔助化療[7]，這些治療對(duì)老年患者造成了進(jìn)一步打擊。

另外，肉瘤的級(jí)別越高往往意味著腫瘤分化越差，惡性程度越高，侵襲能力更強(qiáng)，這與我們研究結(jié)果一致：高級(jí)別軀干骨軟骨肉瘤的患者擁有更差的OS率（預(yù)后更差）?；颊咄瑫r(shí)患有其他惡性腫瘤也是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖1 幾個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素對(duì)軀干骨軟骨肉瘤患者預(yù)后影響的Kaplan-Meier曲線

較大的腫瘤和軸向生的腫瘤都預(yù)示著軟骨肉瘤患者的預(yù)后不佳。我們的研究結(jié)果與先前的研究一致，因?yàn)槟[瘤越大，其突破用來(lái)限制炎癥，腫瘤等異質(zhì)物的生理間隔越多，侵犯的血管神經(jīng)的可能性越大，其原理和腫瘤進(jìn)展分期影響生存結(jié)局的原因類似。另一個(gè)可能的解釋是，較大的腫瘤手術(shù)打擊更大，并發(fā)癥較多，獲得完全切緣陰性更為困難[8]。但手術(shù)治療仍然顯著改善了軀干骨軟骨肉瘤患者的總體生存率。

最后，在本研究中我們得出結(jié)論：在軀干骨（脊柱和骨盆）軟骨肉瘤患者中，年齡小于51歲，腫瘤直徑小于9.8cm，病理分級(jí)為低級(jí)別肉瘤，手術(shù)治療，僅有軟骨肉瘤單一原發(fā)性惡性腫瘤和局限性生長(zhǎng)是患者總體生存期的有利因素。我們的研究結(jié)果可用于為患者提供預(yù)后咨詢并建立風(fēng)險(xiǎn)分層，有助于臨床醫(yī)生對(duì)軀干骨軟骨肉瘤的患者作出預(yù)后評(píng)估，有利于對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化診療。