不同證型高血壓腎病中藥組方的用藥規(guī)律

陸家鳳徐 斌?楊 銘張惟郁王 晶

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院藥劑科，上海201801； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海200032； 3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海200025； 4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海201700）

高血壓是一種嚴重危害人類健康的常見疾病，其引起的靶器官損傷已得到高度重視，腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的核心器官，也是高血壓損傷的主要靶器官之一。中藥復(fù)方有著多靶點、多途徑等特點，在防治高血壓腎病方面的優(yōu)勢逐漸被認同，具有改善微循環(huán)、抗氧化、保護內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)等作用［1-2］，能明顯改善高血壓腎病臨床癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量［3-4］，但目前缺乏隨機對照試驗或薈萃分析的中醫(yī)臨床資料，導(dǎo)致很難得到系統(tǒng)評價。

隨著數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)的建立，通過關(guān)聯(lián)和聚類分析得到組方規(guī)律，可為中醫(yī)藥臨床研究提供了新思路。本研究以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院2 年內(nèi)所有診斷為高血壓腎病的門診處方為對象，應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合BK（Bron-Kerbosch algorithm）算法［5］對不同證型中藥組方進行分析，從而揭示核心藥物群，闡明藥物之間聯(lián)系，總結(jié)不同證型用藥規(guī)律，為相關(guān)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取2016 年1月1 日至2017 年12 月31 日門診診斷為高血壓腎病的患者處方，剔除重復(fù)后共計1 209 張，患者基本資料包括姓名、年齡、性別、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、中藥名稱、其劑量等。

1.2 數(shù)據(jù)處理 基于MATLAB 的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（network analysis toolbox）工具箱實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)信息統(tǒng)計及分析［5］。采用BK 算法，即通過定義代表藥物使用頻度的網(wǎng)絡(luò)支持度。利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘方法，通過Cytoscape-3.5.1 軟件進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化操作，對不同證型患者的高血壓腎病處方進行“核心處方”挖掘，并對其作可信度評價［6］。

1.3 “核心處方”評價 對挖掘到的“核心處方”可信度評估采用置信度（confidence based on whole network，CBWN）及其 α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα），兩者的數(shù)值范圍均為0～1，數(shù)值越大，可信度越高。根據(jù)所有處方的平均含藥數(shù)，取α＝0.8、SBCα＝0.12～0.26。

2 結(jié)果

2.1 基本信息統(tǒng)計 1 209 張?zhí)幏街?，男性患?88 張，占57.3%；女性患者521 張，占42.7%，年齡分布見表1。每張?zhí)幏絾钨N平均藥味數(shù)為（13±7）味，最少1 味，最多40 味。

表1 患者年齡分布

2.2 辨證分型 從處方的中醫(yī)診斷分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病證型主要為脾腎兩虛（20.58%）、腎虛血瘀（20.04%）、肝腎陰虛（17.05%）、脾虛濕熱（14.55%），其余證型占27.78%。

2.3 處方金額分布 1 209 張?zhí)幏街?，單帖處方最大金額為129.32 元，最小金額為3.03 元，平均23.69 元。其中，金額低于50 元的處方占62.18%。

2.4 常用中藥分析 1 209 張?zhí)幏街泄采婕?44 味中藥，使用頻次較高的有丹參、薏苡仁、茯苓、當歸、黃芪、白術(shù)等，排行前20 位的見表2。從藥物功效頻次統(tǒng)計，以清熱（40.37%）、補氣（31.78%）、活血化瘀（21.07%）、利水滲濕（20.73%）、補陰（17.11%）為主；從藥物歸經(jīng)統(tǒng)計，以肝（54.18%）、脾（48.70%）、腎（34.84%）、肺（33.86%）為主，見圖1。

表2 藥味頻次統(tǒng)計

圖1 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.5 核心處方分析 利用可視化復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)表達方法，節(jié)點表示單個藥物，連線表示各味藥物之間的關(guān)聯(lián)，連線權(quán)重表示有關(guān)聯(lián)藥物出現(xiàn)的頻度，其值越高則權(quán)重越大。為了方便觀察，將4 種證型中用藥次數(shù)較少的藥味予以刪除。以脾腎兩虛型為例，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖中只有夏枯草、丹參、當歸、薏苡仁、茯苓、山藥、蒼術(shù)、白術(shù)、槲寄生、蒺藜之間有連線，即這幾味藥味為“核心藥物”，見圖2。以此類推，通過BK 算法得到每種證型的核心處方，見表3。

圖2 脾腎兩虛型核心藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

表3 不同證型核心處方

3 討論

中醫(yī)將高血壓腎病歸屬于“眩暈”“尿濁”“虛勞”“腰痛”等范疇，其病位主要在肝、腎、脾，其病機主要為肝脾腎虧虛，肝陽上亢，日久肝腎陰陽兩虛，痰濕瘀血互結(jié)，證屬虛實夾雜，但大多以虛為基礎(chǔ)［8］，故總體治療原則為補益肝腎、健脾化痰、平肝熄風(fēng)、益氣補血、活血通絡(luò)。本研究基于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)，對患者基本信息、中醫(yī)診斷、藥物作了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)高血壓腎病大多發(fā)于60 歲以上人群，以男性居多。中醫(yī)證候主要包括脾腎兩虛、腎虛血瘀、肝腎陰虛、脾虛濕熱，而藥物歸經(jīng)也趨向于肝、脾、腎，反映了高血壓腎病的病機特點，本研究藥物功效歸經(jīng)統(tǒng)計分析，結(jié)果也與上述理論基本一致。

為了進一步探索中醫(yī)對高血壓腎病的治法治則，本研究總結(jié)歸納其在診療過程中的一些“偏好”，可體現(xiàn)中醫(yī)對病機的理解和用藥配伍的經(jīng)驗。由于對本病診斷的經(jīng)驗性、主觀性因素較多，加之臨床上大部分病例夾雜兼證，面對海量無序的非線性中醫(yī)藥處方數(shù)據(jù)時，若僅靠簡單的經(jīng)驗分析或統(tǒng)計處理，則無法獲得其隱含的規(guī)律。隨著數(shù)據(jù)挖掘方法的興起，應(yīng)用現(xiàn)代化信息技術(shù)挖掘分析中醫(yī)復(fù)雜臨床診療數(shù)據(jù)已成為亮點，為中醫(yī)藥理論（如藥物配伍、藥物相互作用等）提供了實證基礎(chǔ)和啟發(fā)。本研究所使用BK 算法是由Bron、Kerbosch 提出的，專門用于分析和解決復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團結(jié)構(gòu)問題，其優(yōu)點為使用遞歸法層次化地來解決極大團問題，可避免創(chuàng)建相同的組，基本原理為基于一個選定的點來找到與其相關(guān)的節(jié)點，然后換另一個點進行相同處理，直到所有的點遍歷完成關(guān)聯(lián)分析，最終進行排序，并找到整個網(wǎng)絡(luò)中最大的群組。由于中藥復(fù)方大多為有權(quán)網(wǎng)絡(luò)，故本研究通過設(shè)定網(wǎng)絡(luò)支持度來對不同支持度的配伍網(wǎng)絡(luò)挖掘“核心處方”，同時與其他算法相比，BK 算法是經(jīng)典的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團算法，也是最有效的方法之一［7］。

本研究通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘結(jié)合BK 算法，針對不同證型高血壓腎病進行核心處方挖掘，得到了4 組核心處方，每組中均包含了“補脾圣藥”白術(shù)。脾乃氣血生化之源，脾虛可致清陽不升而濁陰不降，故當代醫(yī)家普遍認為它是慢性腎病的病機，主張從脾治腎［8-9］，而且脾腎虧虛也是高血壓腎病的出現(xiàn)蛋白尿的主要病機，治則以滋腎平肝為先，脾腎同治，培土固元［10］。針對脾腎兩虛的患者，核心方1中丹參活血化瘀，當歸補血和血，佐以山藥雙補脾腎，白術(shù)、蒼術(shù)健脾平胃，茯苓、薏苡仁、夏枯草清熱滲濕利水、健脾寧心，蒺藜、槲寄生平肝解郁、滋補肝腎。血瘀證是慢性腎臟病的常見證候，主要與微血管損傷、凝血機制障礙有關(guān)［11］，治則以健脾利濕、活血化瘀為主。核心方2 在核心方1 中丹參、當歸、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、薏苡仁等健脾利尿藥的基礎(chǔ)上，加入了紅花、川芎等活血化瘀藥，更強調(diào)活血利水作用，另加入葛根、黃芪等升陽，以緩解腎虛患者水腫癥狀。肝腎精血同源，為全身陰陽氣血的調(diào)節(jié)中心，肝腎精血虧虛，虛陽上浮，則易出現(xiàn)眩暈耳鳴等高血壓癥狀，治則滋補肝腎。核心方3 加入熟地黃、山茱萸、白芍、黃精、枸杞等補養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血滋陰的藥物，另佐以黃芪益氣養(yǎng)陰，大黃、葛根、澤瀉清熱瀉火、防止滋膩礙脾。久病正虛或復(fù)感風(fēng)熱之邪，可致脾胃功能失司，水濕內(nèi)盛，郁而化熱，治則健脾益氣、清熱祛濕。核心方4 中加入黃芩、蘆根、虎杖、夏枯草清熱利濕藥，另加入杜仲、續(xù)斷補益肝腎、強筋骨，丹參活血利尿，黃芪、白術(shù)、蒼術(shù)益氣健脾。

現(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有減輕血管內(nèi)皮損傷、改善血管通透性、增加腎血流量，改善腎功能、保護缺血性腎病的作用［12］。與白術(shù)一樣，作用機制均是下調(diào)腎組織水通道蛋白（AQP2）表達，從而減少腎小管對水的重吸收，增加尿量，起到活血利尿作用［13-14］；當歸中活性成分當歸多糖可拮抗腎臟亞急性損傷，其保護機制可能與抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［15］；茯苓對早期腎損傷的腎上皮細胞有保護作用［16］；夏枯草、蒺藜、槲寄生、枸杞多糖可通過抑制腎小球纖維化、炎癥來減輕腎損傷［17-21］；大黃通過抗炎、抗氧化而有改善腎小管間質(zhì)纖維化的作用［22］；葛根中葛根素可降血壓，改善腎臟纖維化［23］；澤瀉對慢性腎臟病患者有降脂、抗纖維化的作用［24］；杜仲中木脂素可通過抑制醛糖還原酶表達，從而對高血壓腎損傷有保護作用［25］。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)挖掘的組方規(guī)律探索可較客觀地分析中醫(yī)在診療過程中對病機的理解和用藥經(jīng)驗。但這并不意味著這些“核心處方”必定能在臨床治療中獲得預(yù)期效果，它僅是臨床數(shù)據(jù)信息的提煉和總結(jié)，仍需不斷優(yōu)化算法。本研究也只是基于醫(yī)院臨床藥物數(shù)據(jù)進行回顧性分析，還應(yīng)結(jié)合臨床實際療效和實驗室數(shù)據(jù)來作更深入的探討和驗證，從而更好地為臨床辨證施治提供參考。