基于數(shù)據(jù)挖掘研究治療肝炎中成藥的用藥規(guī)律

黃遠(yuǎn)程黃超原蔣凱林廖 柳朱朝陽(yáng)劉鳳斌

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510006； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405）

肝臟的炎癥統(tǒng)稱肝炎，是一組由多種病因（如細(xì)菌、病毒、寄生蟲、酒精、藥物、自身免疫等）所致的臨床病理綜合征，其特征為肝細(xì)胞受到破壞，肝功能損害，從而引起臨床癥狀以及肝功能指標(biāo)的異常［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要依據(jù)其病因?qū)ΠY治療，包括保護(hù)肝細(xì)胞、減少炎癥及其他處理［2-4］，其療效值得肯定，但在改善臨床癥狀、減輕藥物耐藥性和不良作用方面仍是亟需解決的難題；近年來(lái)中醫(yī)藥治療肝炎獲得了長(zhǎng)足發(fā)展，在改善癥狀、提高免疫、增強(qiáng)抗病毒作用方面取得可喜成果［5-7］，但其臨床核心用藥與組方規(guī)律仍需進(jìn)一步探索。

中成藥是以中藥材為原料，經(jīng)不同工藝制備的不同劑型制品，是歷代中醫(yī)學(xué)家實(shí)踐證明行之有效的方劑精華?！吨腥A人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——中藥成方制劑》［8］，共包含四千多種中成藥；《中國(guó)藥典》［9］，共包含一千四百多種中成藥，均為臨床常用藥品，是進(jìn)行中成藥用藥規(guī)律研究的良好對(duì)象。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），對(duì)治療肝炎的中成藥進(jìn)行用藥規(guī)律分析，以期為其現(xiàn)代臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 中成藥處方收集與篩選

1.1.1 處方來(lái)源 《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑）》、2015 年版《中國(guó)藥典》。

1.1.2 收集策略 ①收集主治西醫(yī)疾病中明確有“肝炎”的中成藥處方，包括急性肝炎、慢性肝炎、遷延性肝炎、黃疸型肝炎、非黃疸型肝炎”等；②剔除僅含有中藥提取物的中成藥，如豬苓多糖注射液、華蟾素口服液、葫蘆素片等。最終，共納入中成藥處方111 個(gè)。

1.2 中成藥處方規(guī)范與錄入 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)（證候部分）》［10］對(duì)中成藥處方中所涉及的證候名稱進(jìn)行規(guī)范，并結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》［11］進(jìn)行完善，使內(nèi)涵相同但名稱不同的中醫(yī)證型名統(tǒng)一，如“脾胃虛寒證”統(tǒng)一為“脾胃陽(yáng)虛證”。對(duì)以上標(biāo)準(zhǔn)未提及的證候類型，則按原文獻(xiàn)名進(jìn)行保留。通過(guò)Microsoft Excel 2016 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入以上中成藥處方所涉及的主治疾病、主治證候、藥物組成，由2 名研究人員獨(dú)立完成，然后經(jīng)第三者進(jìn)行二次核對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 將數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助（V2.5）應(yīng)用平臺(tái)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”-“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能中，對(duì)中成藥處方進(jìn)行主治西醫(yī)疾病、主治證候、中藥四氣、五味、歸經(jīng)、所含藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析；應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”-“組方規(guī)律”功能，通過(guò)Apriori 算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有治療肝炎的中成藥處方及其高頻證候處方進(jìn)行藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”-“新方分析”功能，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析提取核心藥物組合及候選處方。

2 結(jié)果

2.1 主治疾病、證候分布 111 個(gè)治療肝炎的中成藥處方包含9 種主治西醫(yī)疾病，使用頻率最多前3 位疾病為慢性肝炎、急／慢性病毒性肝炎、遷延性肝炎，見(jiàn)表1；主治證候25 種，其中使用頻次≥4 次的有8 種證候，使用頻率最多前3 位為肝膽濕熱證、熱毒瘀肝證、氣滯血瘀證，見(jiàn)表2。

表1 治療肝炎中成藥處方中主治西醫(yī)疾病

表2 治療肝炎中成藥處方中常見(jiàn)主治證候

2.2 藥物頻次、性味、歸經(jīng)分布 111 個(gè)治療肝炎的中成藥處方經(jīng)規(guī)范后，共包含中藥226 味，其中頻次≥6 次、及頻率≥5%的中藥共35 味，見(jiàn)表3。所含中藥藥性主要為寒性藥，其次為溫性藥、平性藥；藥味主要為苦味，其次為甘味、辛味；主要?dú)w肝、脾、胃經(jīng)，見(jiàn)表4～6。

表3 治療肝炎中成藥處方中出現(xiàn)頻率≥5%的中藥

表4 治療肝炎中成藥處方中的中藥四氣分布

表5 治療肝炎中成藥處方中的中藥五味分布

表6 治療肝炎中成藥處方中的中藥歸經(jīng)分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心用藥組合規(guī)律分析 支持度表示該藥物組合出現(xiàn)的頻次占方劑總數(shù)的百分比，根據(jù)Apriori算法，當(dāng)支持度為10%時(shí)能較全面地展示藥物組合使用情況。在支持度為10%、置信度為60%的條件下，得到治療肝炎中成藥處方的常見(jiàn)核心用藥組合15 個(gè)、藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則8 條，見(jiàn)圖1、表7～8。

圖1 治療肝炎中成藥處方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

表7 治療肝炎中成藥處方的用藥高頻核心組合分析

表8 治療肝炎中成藥處方的用藥規(guī)則分析

2.4 基于復(fù)雜熵聚類及改進(jìn)的互信息法的藥物組合規(guī)律分析 應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及改進(jìn)的互信息法，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)解讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，對(duì)治療肝炎中成藥處方中的藥物間的隱性規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，共得到14 個(gè)核心用藥組合、7 個(gè)新方，結(jié)果見(jiàn)表9～10。

表9 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療肝炎中成藥處方藥物核心組合

表10 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療肝炎候選新方

3 討論

肝炎屬中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇［1］，其病機(jī)大多為虛實(shí)夾雜，以實(shí)證為主，肝膽濕熱證與熱毒瘀肝證為其核心證候，病位在肝膽，與脾、腎密切相關(guān)，濕、熱、毒、瘀是其基本病機(jī)，肝郁氣滯、脾胃虛弱是其病理基礎(chǔ)。引起急慢性肝炎常見(jiàn)的致病因素有熱毒（病毒性肝炎）、酒漿（酒精性肝炎）、肥甘厚膩（非酒精性脂肪性肝炎）、蟲邪（寄生蟲性肝炎）等，其中病毒性肝炎為感受時(shí)邪熱毒，由表入里，熏蒸肝膽，使肝膽失于疏泄；酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎為飲食傷脾，脾胃失其健運(yùn)，飲食不能化生水谷精微，反成濕濁內(nèi)聚，聚濕化熱，濕熱內(nèi)生，氣機(jī)壅滯，使得肝木失于條達(dá)；寄生蟲性肝炎為感染蟲邪，屬有形實(shí)邪，直接阻塞氣機(jī)，寄宿日久，耗傷氣血，可致脾胃虛弱而生濕濁，濕濁生則進(jìn)一步阻滯氣機(jī)。

肝臟性喜舒暢而惡抑郁，膽附于肝，相為表里。凡外感熱毒、飲食內(nèi)傷、感受蟲邪，以致肝膽郁滯，從而引起氣滯、濕阻、瘀血、火郁等病理因素發(fā)生發(fā)展，并形成惡性循環(huán)，最后使得濕、熱、瘀、毒相互膠結(jié)，濕熱蘊(yùn)結(jié)，煎熬膽汁，以致身目發(fā)黃，發(fā)為“黃疸”；水濕血瘀結(jié)聚于腹，發(fā)為“積聚”；熱毒灼傷肝腎之陰血，肝脈失養(yǎng)，發(fā)為“脅痛”，諸邪膠結(jié)，以致肝炎病程纏綿，久治難愈。名老中醫(yī)李鯉教授主張肝炎的中醫(yī)病機(jī)為：“濕熱毒瘀邪未盡，肝郁脾腎氣血虛”［12］；著名中醫(yī)肝臟病專家毛德文教授亦認(rèn)為，肝炎病機(jī)關(guān)鍵在于毒、痰、瘀［13］。綜上所述，肝炎雖與諸多臟腑功能失調(diào)相關(guān)，但其病位主要在于肝膽，其發(fā)生發(fā)展乃多種致病因素協(xié)同作用的結(jié)果，治療應(yīng)主以清濕熱、解瘀毒，輔以疏肝膽、補(bǔ)脾胃。

藥物頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，肝炎主要用藥為清熱、利水滲濕、理氣、補(bǔ)氣、補(bǔ)血、活血化瘀，以清熱、利水滲濕最多，其次為理氣、活血化瘀等藥，其用藥特點(diǎn)反映了肝炎之濕、熱、毒、瘀、肝郁、脾虛的病機(jī)特點(diǎn)。周仲瑛學(xué)術(shù)傳承人趙智強(qiáng)教授在治療慢性肝炎時(shí)，提出“邪毒學(xué)說(shuō)”，治法上總體離不開(kāi)祛邪解毒，常用清熱解毒藥（如虎杖、黃芩、板藍(lán)根等）、活血化瘀藥（如郁金、赤芍等）［14］；遼寧著名中醫(yī)消化病專家王希利教授治療酒精性肝炎時(shí)，以清熱利濕、解毒疏肝為法，常選用茵陳、金錢草以清熱利濕，黃芩、梔子以清熱解毒［15］；李軍祥教授辨治非酒精性脂肪肝炎時(shí)認(rèn)為，濕濁、瘀、熱等病理因素互結(jié)是其發(fā)生發(fā)展的重要病因病機(jī)，治療時(shí)需重視利濕化濁祛瘀，臨床多用郁金、丹參、茯苓等藥材［16］，與本研究結(jié)果亦較為符合。

藥物性味與歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，治療肝炎中成藥的藥性主要為寒性，其次為溫性、平性；藥味主要為苦味，其次為甘味、辛味，主要?dú)w肝、脾、胃經(jīng)；寒性藥能清熱解毒，苦能燥濕，苦寒直折，合用以奏清熱燥濕解毒之功效；溫性藥能補(bǔ)火助氣血循行，辛味主散主行，其辛溫藥入于肝可疏泄肝中氣血之瘀滯，其入于脾胃可行氣化濕以解濕阻；甘味藥，其甘溫之品入于脾胃可補(bǔ)中，體現(xiàn)了“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”的既病防變思想。

藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支持度為10%時(shí)，核心用藥顯而易見(jiàn)，治療肝炎中成藥的組方規(guī)律主要涵蓋清利濕熱解毒藥、活血化瘀藥、疏肝養(yǎng)血藥，以茵陳蒿湯合小柴胡湯合舒肝飲為主方，其中茵陳蒿湯主以清熱利濕；小柴胡湯主以疏肝清膽；舒肝飲源自《李聰甫經(jīng)驗(yàn)方》，由當(dāng)歸、丹參、郁金、白芍等藥材組成，主以疏肝活血，三方合用，共奏濕熱清、瘀毒解、肝氣暢之功效。鄒良材認(rèn)為，病毒性肝炎大多與濕熱瘀毒有關(guān)，臨證主張運(yùn)用清熱解毒法、化濕健脾法、柔肝健脾法、活血化瘀法等［17］；安國(guó)輝［18］自擬解酒利濕化濁方，以利濕化濁、活血清熱為法，治療酒精性肝炎時(shí)獲得較好的臨床療效。另外，核心用藥組合可見(jiàn)茵陳、板藍(lán)根，兩者為多組高頻核心組合中常用藥物，前者善清利濕熱，后者善清熱解毒，兩藥合用則清熱解毒祛濕之功顯著，現(xiàn)代藥理研究表明它們對(duì)肝炎有一定治療作用［19-20］。張杰提出，慢性肝炎主要病機(jī)為濕熱毒邪殘留未盡、肝郁脾虛，治療時(shí)喜用茵陳蒿湯為底方，并加用可降低血清HBV-DNA 水平的板藍(lán)根等藥材［21］。

復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝炎中藥處方中的藥物間的隱性規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘時(shí)，得到14 個(gè)核心藥物組合、7 個(gè)候選新方，前者中可反映肝炎“清利濕熱、解毒化瘀”核心治法特點(diǎn)的藥物組合，如核心組合3 為清熱利濕法，核心組合4 為清熱解毒法，核心組合6 為活血利濕法，而核心組合1 為健脾益氣法，核心組合5 為疏肝行氣法，提示健脾益氣、疏肝行氣也是肝炎重要治法；后者可反映肝炎用藥的組方規(guī)律，如候選處方6，方中山豆根、野菊花清熱解毒，牛黃清熱解毒化痰，三七活血化瘀，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，防苦寒傷陰，諸藥合用，共奏清熱毒、祛痰濁、化瘀血、補(bǔ)陰虛之功效，對(duì)臨床應(yīng)用有一定的指導(dǎo)意義，可為新藥開(kāi)發(fā)提供參考，但它們是基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類形成，是否合理需經(jīng)臨床實(shí)踐及藥理研究加以驗(yàn)證。