腦梗死后早期垂體功能減退的臨床研究

李云飛，陳剛，汪銀洲，林守華，吳夢倩，李永坤

福建醫(yī)科大學(xué)，福建省立醫(yī)院（教學(xué)醫(yī)院），福建福州 350001

近年來，國外對創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injurytt，TBI）后垂體功能減退癥的研究越來越多。 最近臨床研究[1]顯示垂體功能減退突出歸因于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH） 和缺血性中風(fēng) （Ischemic stroke IS）的下丘腦-垂體功能障礙，其發(fā)生率為30%～40%[2]，在急性腦損傷的7～21 d 內(nèi)， 腎上腺功能不全是首要關(guān)注的問題。 此外，研究還表明，卒中后垂體功能下降與卒中后疲勞、頑固性低鈉、顯著的情緒障礙、認(rèn)知功能下降及卒中后抑郁密切相關(guān)， 一旦發(fā)現(xiàn)又很容易用激素替代治療。 因此IS 作為垂體功能減退的主要原因之一需要被充分認(rèn)識，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，防治長期神經(jīng)系統(tǒng)損害。 卒中后急性和慢性階段均可發(fā)生垂體功能減退，其發(fā)生率、嚴(yán)重程度和發(fā)生時間各不相同。 國內(nèi)尚缺乏這方面的數(shù)據(jù)。 僅有少數(shù)文獻(xiàn)針對慢性期垂體功能減退的文獻(xiàn)報道。 該文擬通過對2016 年1 月—2018 年8 月在該院神經(jīng)科病房住院且發(fā)病21 d 內(nèi)的急性腦梗死患者129 例進(jìn)行觀察， 探究腦梗死急性期垂體激素缺乏的發(fā)生情況， 并分析各損傷的嚴(yán)重程度與激素水平相關(guān)性，以便指導(dǎo)針對性篩查干預(yù)，改善腦梗死預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇在該院神經(jīng)科病房住院并行垂體功能評估發(fā)病21 d 內(nèi)的前循環(huán)缺血性腦血管病患者。 符合該文條件的患者共129 例，年齡29～87 歲，平均63.78 歲；男88 例，女41 例。所有患者在入院后24 h 內(nèi)評估垂體功能，包括甲狀腺激素（FT3、FT4）、促甲狀腺素（TSH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、生長激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇（Cor）。以確定垂體功能障礙的發(fā)生率，各激素軸缺乏的數(shù)量，以及哪種激素最常受影響。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①前循環(huán)缺血性腦血管病，發(fā)病21 d內(nèi)；②患者及家屬知情同意行垂體功能評估； ③該研究經(jīng)過該院倫理委員會批準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往存在下丘腦-垂體軸疾病或該次為垂體卒中；②近1 個月使用免疫抑制劑、 糖皮質(zhì)激素及其他可能對垂體軸有影響的藥物者等； ③患者不存在嚴(yán)重腦外因素導(dǎo)致的機(jī)制應(yīng)激反應(yīng)(如中毒、休克、感染、疼痛、低溫、缺氧、心衰、消化道出血、抽搐等)。

1.2 觀察指標(biāo)

分析所有入組患者的臨床資料及影像學(xué)資料。 其中臨床資料包括性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、腦梗死面積、腦血管狹窄程度。

腦梗死面積參照核心梗死區(qū)大小及是否伴有出血轉(zhuǎn)化分為3 組：輕（腔梗組）、中（面積小于大腦中動脈供血區(qū)1/3）、重（面積超過大腦中動脈供血區(qū)或有出血轉(zhuǎn)化）。

腦血管狹窄程度參照計(jì)算公式：（狹窄病變遠(yuǎn)端正常動脈直徑-動脈最窄處直徑/狹窄病變遠(yuǎn)端正常動脈直徑）×100.0%。 按照狹窄程度分為：無動脈狹窄組，輕度動脈狹窄動脈組（1%～29%），中度（30%～69%），重度（70%～100%）。

垂體機(jī)能減退癥定義[3]為一種或多種垂體激素的分泌不足。包括:①垂體促激素水平降低：血中各類垂體前葉激素如生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等可有不同程度降低；②靶腺激素水平降低：有繼發(fā)性甲狀腺、腎上腺、性腺功能減退的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如血中甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、睪酮、雌二醇值降低等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布時用t檢驗(yàn)或單因素方差分析， 不符合正態(tài)分布時用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(% )]表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。 將所有變量納入多因素 Logistic 回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究共納入129 例患者，37 例（28.7%）患有垂體功能障礙： 單一激素缺陷29 例是最常見的異常（22.5%）。 最常受影響的激素是甲狀腺激素 18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3% ) 、性激素 13 例(10.0% )、生長素 0 例（0.0%）。

2.1 一般臨床資料分析

垂體功能正常組與發(fā)生垂體功能減退組， 性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表1。

2.2 多因素Logistic 回歸模型分析垂體功能減退的影響因素

結(jié)果提示， 垂體功能正常組與垂體功能減退組在性別及大腦前動脈狹窄程度方面， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

3 討論

近年來, 腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌的關(guān)系日益受到關(guān)注。 各項(xiàng)研究表明, 神經(jīng)內(nèi)分泌的失調(diào)參與疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程, 可直接影響疾病轉(zhuǎn)歸。 因此, 研究重癥腦損傷時的神經(jīng)內(nèi)分泌變化對臨床診治有重要的意義。

表1 各單因素與垂體功能減退的關(guān)系

一種或多種激素缺乏會產(chǎn)生各種身體和心理癥狀， 這些癥狀可能會模仿由于腦部創(chuàng)傷引起的癥狀并可能損害康復(fù)。 腦梗死后情緒變化、疲勞、注意力不集中、失眠非常常見，以往由于檢測方法受限，多歸因于精神因素如卒中后抑郁, 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前考慮腦細(xì)胞水平結(jié)構(gòu)的變化以及細(xì)胞代謝改變、激素改變是發(fā)病的重要原因之一。 一項(xiàng)納入40 例患者的研究[4]表明血清中T、E2 水平下降可能是首發(fā)老年性抑郁癥患者存在認(rèn)知功能缺陷的主要原因。

李潔茹等[5-6]對32 例激素缺乏的腦損傷患者在使用激素替代治療后, 可以使神經(jīng)行為功能和生活質(zhì)量明顯改善。 TLlli A 等[7-8]對最常見的生長激素缺乏進(jìn)行激素補(bǔ)充治療, 臨床觀察可明顯改善患者注意力不集中、抑郁、焦慮、疲勞等癥狀。 這為顱腦損傷患者康復(fù)治療提供了新的激素治療方向。

國內(nèi)外文獻(xiàn)[8-9]報道，腦血管病引起急性期下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂在腦出血(76.6%)和蛛網(wǎng)膜下腔出血(81.3%) 組最為突出, 腦梗死組(51.2%) 次之, 其紊亂程度可作為判斷病情輕重的參考指標(biāo)。 觀察發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管疾病急性期垂體功能減退發(fā)生率28.7%，遠(yuǎn)少于文獻(xiàn)報道，可能與入組的患者均在神經(jīng)內(nèi)科普通病房，大面積腦梗死患者比例明顯偏低，不包括各重癥病房的重癥患者，不能完整代表卒中單元。

研究發(fā)現(xiàn)急性期下丘腦-垂體功能減退的主要類型為單一缺陷，受影響最大的激素是甲狀腺激素18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3%)、性激素 13 例(10.0%)、生長素0.0%。 多激素減退發(fā)生情況為：甲狀腺功能減退合并皮質(zhì)醇減退2 例(2.5%)，甲狀腺功能減退合并性激素減退2 例(2.5%)，性激素減退合并皮質(zhì)醇減退1 例(1.25% )，甲狀腺功能減退合并性激素及皮質(zhì)醇減退 1 例(1.25% )。 Tudor RM 等[10]檢測了 91 例顱腦損傷患者發(fā)病10 d 垂體功能, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1/2～1/3。影響最大的為生長激素（15%～21%），甲狀腺，腎上腺和性腺軸受影響較小。 且甲狀腺激素的變化主要為T3和T4 水平的迅速下降, 也可能表現(xiàn)為低T3 綜合征，發(fā)生率達(dá)51.9%。 且腦損傷越重上述指標(biāo)變化越明顯[11-12]，這與該次觀察到垂體功能減退否與腦梗死面積大小無關(guān)不同。

表2 Logistic 回歸分析各損傷因素與垂體功能減退的相關(guān)性

腦梗死后垂體功能障礙的原因尚不清楚， 神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體中相互制約和協(xié)調(diào)的兩大調(diào)節(jié)系統(tǒng)。 下丘腦是人體神經(jīng)-內(nèi)分泌高級調(diào)節(jié)中樞。 下丘腦的神經(jīng)激素通過垂體-門脈血管系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉，調(diào)控垂體前葉激素的合成。 腦梗死急性期，腦血液循環(huán)紊亂, 腦結(jié)構(gòu)的破壞或移位, 可以直接或間接地?fù)p害下丘腦, 導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。 該次觀察發(fā)現(xiàn)垂體功能減退與頸動脈狹窄程度有關(guān)， 可能與垂體前葉主要由頸內(nèi)動脈的分支垂體上動脈供給有密切關(guān)系。 查閱文獻(xiàn)，目前尚無相關(guān)報道垂體功能減退與性別相關(guān)。 雖然垂體功能減退（28.7%）在急性腦梗死患者中常見，但大多數(shù)患者在臨床上未被診斷為垂體不足且未接受激素替代療法。 對所有神經(jīng)康復(fù)患者進(jìn)行常規(guī)篩查，而不考慮受傷后的時間， 疾病的嚴(yán)重程度和治療后果似乎沒有用。 建議針對存在頸動脈狹窄的男性患者，尤其卒中后疲勞及抑郁患者進(jìn)行重點(diǎn)篩查。 必要時早期干預(yù)有助于改善康復(fù)效果。 由于樣本量較小，缺少梗死前基線垂體功能狀態(tài)，及發(fā)病后垂體功能動態(tài)變化的資料，這有待于進(jìn)一步研究。