洛匹那韋／利托那韋抗新型冠狀病毒治療的可行性及臨床評價

閆佳琳，龐文淵，王喬宇，趙志剛

（1. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100070； 2. 首都醫(yī)科大學藥學院，北京 100053）

隨著新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情的發(fā)展，國家連續(xù)頒布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（第1-7 版），洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）在第3-7 版診療方案中持續(xù)被推薦為抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物，并強調與利巴韋林聯(lián)合應用。LPV／r 主要用于抗人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）治療，且在獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的治療中有一定經驗，又因SARS-CoV-2 同HIV 均為RNA 病毒，故此藥有可能抑制SARS-CoV-2 的正常功能，發(fā)揮抗病毒作用?，F結合國內外文獻及相關資料，從LPV／r 的藥理作用、臨床應用、治療新冠肺炎的理論依據及用藥監(jiān)護方面進行分析與總結，以期為臨床安全、有效用藥提供參考。

1 藥理作用及藥代動力學

1.1 藥理作用

LPV／r 的商品名為克力芝，是洛匹那韋和利托那韋的復方制劑。洛匹那韋是HIV 蛋白酶抑制劑，可阻止HIV 的Gag-Pol 聚蛋白分裂。利托那韋的作用位點是病毒的天冬氨酰蛋白酶，通過抑制HIV 蛋白酶，使該酶無法處理Gag-Pol 多聚蛋白的前體。兩者均可導致病毒裝配失敗而成為未成熟的非感染性病毒。此外，利托那韋通過抑制CYP3A 介導的洛匹那韋代謝，從而增加洛匹那韋的血漿濃度。兩者聯(lián)用可協(xié)同增效，抑制病毒反轉錄。LPV／r 與血漿蛋白的結合率為98% ～99%。

1.2 藥代動力學

洛匹那韋的半衰期未知，利托那韋的半衰期為3 ～5 h。洛匹那韋由肝代謝，主要通過細胞色素P450 酶CYP3A同工酶代謝。利托那韋主要通過細胞色素P450 酶CYP3A 和CYP2D6 代謝，可在尿液和糞便中檢測到代謝物。利托那韋在低血漿濃度下的主要代謝產物為異丙基噻唑氧化代謝產物（M-2），與利托那韋原形具有相似的抗病毒活性。因此，在尿液和糞便中監(jiān)測到一定濃度的抗病毒活性代謝物，對于阻止SARS-CoV-2 經尿液和糞便傳播具有重要意義。針對SARS 的抗病毒治療結果顯示，僅在48 h，洛匹那韋和利巴韋林的質量濃度分別為4 mg／mL 和50 mg／mL 時，才具有對SARS 相關冠狀病毒的體外抗病毒活性。洛匹那韋的血清質量濃度峰值（9.6 mg／mL）和低谷（5.5 mg／mL）均可達到SARS病毒的抑制濃度。但口服LPV／r 可能達到較高的糞便濃度，可在患者糞便中檢出20%的原形藥物[1]。

2 用法用量及使用注意事項

目前，LPV ／ r 有片劑和口服溶液兩種劑型，片劑每片含洛匹那韋200 mg、利托那韋50 mg，口服溶液每1 mL 含洛匹那韋80 mg、利托那韋20 mg。在抗SARSCoV-2 治療中，推薦使用口服溶液，可達到較高的糞便濃度（20%）[1]。

1）成人

片劑：每次2 片，每日2 次，口服給藥。使用時注意應整片服用，不能咀嚼、掰開或壓碎。

口服液：每次5 mL，每日2 次。使用注意事項包括，口服溶液需與食物同服，可管飼給藥，但不得使用聚氨酰材質管道，可使用PVC 和硅膠管[2]；口服液輔料中含有42.4%（V／V）乙醇與15.3%（W／V）丙二醇[3]，與某些頭孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用時可能會引起雙硫侖樣反應，聯(lián)用時應慎重；療程不超過10 d[2]。

2）小兒

不建議每日1 次給予總劑量。兒童劑量根據體質量或體表面積（BSA）計算，每日2 次。低齡兒童藥物暴露量降低，尤其是液體制劑，處于嬰兒期（＜6 個月，＜10 kg）患兒的洛匹那韋血藥谷濃度較低（12 h 時Cmin＝1 μg／mL），這可能是由于患兒的利托那韋暴露量減少，增加了洛匹那韋的清除率。故6 個月以下嬰兒的抗病毒治療可能需要更高的劑量[4]。另外，低體質量和低齡是危重癥患兒藥物中毒的重要影響因素[5]，用藥時需持續(xù)監(jiān)測。根據專家推薦，治療新冠肺炎的服用劑量見表1。

3）特殊人群

妊娠期：妊娠期每日2 次（400／100 mg，對LPV／r無耐藥性），產后無需調整劑量。LPV／r 妊娠期分級為C級，洛匹那韋和利托那韋哺乳期分級均為L3 級。新冠肺炎的抗病毒治療建議使用美國食品藥物管理局（FDA）妊娠安全等級C 類藥物，避免使用D 類藥物?？墒褂肔PV／r 片2 片（每片200 mg ／50 mg），每日2 次。對于確診SARS-CoV-2 感染母親，《同濟醫(yī)院-新型冠狀病毒感染的肺炎流行期間孕產婦及新生兒管理指導意見》指出，新生兒出生后立即按SARS-CoV-2 感染流程隔離觀察2 周，不喂母乳。動物試驗研究顯示，LPV／r 可隨大鼠的乳汁分泌[6]，人類乳汁是否含有尚不確定，故服用該藥期間不應母乳喂養(yǎng)。

表1 LPV／r 的推薦服用劑量

腎功能不全：洛匹那韋和利托那韋經腎臟的清除率極低（＜10%），因此腎功能不全者不會發(fā)生血藥濃度升高。

肝功能不全：患有基礎肝?。òㄒ倚透窝缀捅透窝祝┗蜣D氨酶升高者，應監(jiān)測其肝功能。

心功能不全：預先存在心臟傳導系統(tǒng)疾病、局部缺血性心臟病、心肌病、潛在的結構性心臟病或與可能延長PR 間隔的其他藥物聯(lián)用時，需慎用。

3 藥物相互作用

LPV／r 與其他藥物聯(lián)用時可改變彼此的血藥濃度，影響藥物療效或增加不良反應。治療前和治療期間需考慮藥物的相互作用。藥物相互作用及處理措施見表2。

表2 LPV／r 與其他藥物的相互作用及處理措施

4 抗病毒治療應用評價

4.1 臨床應用可行性評價

4.1.1 AIDS

有研究比較了3 種抗病毒治療方案的有效性和安全性，3 種方案分別為WHO 推薦的替諾福韋／恩曲他濱（TDF）＋LPV／r （對照組），阿巴卡韋（ABC）＋地達諾新（DDI）＋LPV／r 組（ABC／DDI 組），替諾福韋／恩曲他濱（TDF）＋達瑞那韋／利托那韋（DRV／r）（DRV／r 組），結果顯示，3 組方案病毒學控制均良好，含有LPV／r 的治療方案均產生了有效的免疫重建[7]。CD4＋T 細胞中位數隨治療時間的延長而持續(xù)增長，LAKER 等[8-9]的研究也證明了這一點。

遠期療效研究中，持續(xù)4 年的觀察結果顯示，LPV／r方案有持續(xù)的抗反轉錄病毒反應[10]。另一項前瞻性隊列研究結果顯示，39 例已對HIV 耐藥者更換含有LPV／r 的治療方案后，隨訪5 年，對比換藥前的CD4 細胞中位數變化，換藥后6，12，18，24，36，48，60 個月時均顯示出病毒學抑制率大于75%[11]。

另外，在僅為了預防母嬰傳播HIV 而接受治療的婦女中，LPV／r 單一療法取得了令人滿意的病毒學療效，這一療法比三聯(lián)療法更簡單，且耐受性更好[12]。

以上研究說明，LPV／r 對HIV 的病毒學應答良好，不易耐藥，遠期療效好，有助于機體免疫功能的重建。

4.1.2 SARS 和MERS

SARS-CoV-2 與HIV一樣，都屬RNA 病毒。LPV／r 等針對HIV 的蛋白酶抑制劑，若能與冠狀病毒蛋白酶結合而抑制其正常功能，則可發(fā)揮抗冠狀病毒作用。MERS 冠 狀 病 毒（MERS-CoV）、SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）及SARS-CoV-2 均屬β 屬冠狀病毒。刺突蛋白（S）是冠狀病毒增殖、傳播的關鍵蛋白，在冠狀病毒中，S 蛋白通過與敏感細胞（如呼吸道上皮細胞）受體結合，導致細胞急性感染。病毒通過受體結合域（RBD）進入細胞并在宿主間進行傳播，冠狀病毒的受體結合域就位于S 蛋白上，病毒通過與宿主細胞受體結合進入細胞[13]。SARS-CoV 通過ACE2 受體進入細胞，盡管SARS-CoV 和MERS-CoV 受體結合域相似，但ACE2 抗體還是不能阻止MERS-CoV 進入細胞，說明兩者受體不相同。此次SARS-CoV-2 的傳染力遠強于SARS-CoV，有研究證明，ACE2 蛋白與SARS-CoV-2的親和力竟是SARS 病毒的10 ～20 倍[14]。

一項SARS-CoV 的體外抗病毒藥物敏感性試驗結果顯示[1]，細胞孵育48 h 后，洛匹那韋（4 mg／mL）和利巴韋林（50 mg／mL）抑制了SARS-CoV 的細胞病變作用，抑制作用在96 h 消失。隨后的臨床試驗中，研究者們使用LPV／r 片聯(lián)合當時臨床針對SARS 患者使用的利巴韋林進行對照試驗，發(fā)現聯(lián)合用藥的41 例患者與常規(guī)用利巴韋林的111 例患者相比，死亡率從28.8%降至2.4%，試驗結果支持LPV／r 片對SARS 患者的抗病毒治療。在亞組分析中，接受LPV／r 作為初始抗病毒治療的患者似乎病情較輕，病毒載量減少。在抗MERS-CoV 的研究中，對比對照組注射霉酚酸酯，注射LPV／r 和干擾素-β1b 的治療組顯示病毒載量較低，臨床評分較高，體質量減輕較少，肺部感染較輕[15]，且減少了甲基強的松龍的急救需求。LPV／r 可能是通過降低病毒載量而對病毒產生直接影響或通過間接類固醇保護作用而改善了預后。

研究顯示，在SARS 早期就使用LPV／r 方案能有效降低患者病死率，晚期使用的病死率顯著增加。因此，LPV／r 作為一種抑制病毒成熟的蛋白酶抑制劑在SARS及MERS 疫情暴發(fā)的臨床治療中，被證實具有抗冠狀病毒的效果[16]。

4.1.3 新冠肺炎

據報道，住在重癥監(jiān)護室（ICU）里的新冠肺炎重癥患者，60%以上的患者上下呼吸道分泌物均可檢出病毒，同時在血液、糞便里也找到了病毒，說明重癥患者病毒載量高。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第三版至第七版均推薦LPV／r 作為抗病毒試行治療方案：新冠肺炎抗病毒治療試用α-干擾素霧化吸入（成人每次500 萬U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2 次）；LPV／r（200 mg／50 mg，每片）每次2 片，1 日2 次，并建議聯(lián)用利巴韋林。韓國的一項研究表示，使用LPV／r 治療后，患者的病毒載量降低，臨床癥狀減輕[17]。還有臨床報告顯示，LPV／r 還可降低新冠肺炎從重癥到危重癥的轉化率。目前針對SARS-CoV-2 開展的洛匹那韋和利托那韋聯(lián)用的隨機對照試驗已在指定醫(yī)院展開，以評估洛匹那韋和利托那韋聯(lián)合應用于新冠肺炎患者抗病毒治療的效果和安全性。

為比較LPV／r 和阿比多爾在新冠肺炎抗病毒治療中的作用，上海市公共衛(wèi)生臨床中心對收治的134 例確診患者均接受重組人干擾素α-2b 噴霧治療及對癥支持治療，其中52 例口服LPV／r，34 例口服阿比多爾，48例不服用任何抗病毒藥物，結果顯示，LPV／r 和阿比多爾對新冠肺炎有改善癥狀和縮短呼吸道標本病毒核酸檢測轉陰時間的作用[18]。因此，上述藥物對新冠肺炎的治療作用仍需進一步評價?！缎滦凸跔畈《痉窝自\治方案（試行第六版）》指出，不得同時聯(lián)用3 種抗病毒藥物治療[19]。

4.2 安全性評價及藥學監(jiān)護

4.2.1 不良反應

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第五版和第六版中，提示LPV／r 的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等，同時提示應注意與其他藥物的相互作用[19-20]。

LPV／r 藥品說明書記載，可能發(fā)生的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、高三酰甘油和高膽固醇血癥。服藥期間，絕大多數患者會出現消化道癥狀，如胃部不適、腹瀉等，長期服用還可能出現血脂紊亂等。新冠肺炎治療患者出現胃腸道的不良反應強烈于艾滋病治療，原因尚不明確。

此外，LPV／r 與脂質異常增加有關，經治患者中，三酰甘油和膽固醇水平的升高是最常見的脂質異常。有研究揭示了血脂異常與基于LPV ／ r 的HAART 之間的關聯(lián)，并發(fā)現丁酰肉堿和肉豆蔻酸酯（14 ∶0）可能是有效預測血脂異常的潛在生物標標志物[21]。LPV ／ r 大大增加了兒童膽固醇異常的風險，兒童用藥期間應持續(xù)監(jiān)測膽固醇水平[22]，且應預防心血管事件的發(fā)生。武漢市金銀潭醫(yī)院張定宇院長表示，LPV ／ r 的不良反應還有心率減慢，故服用β 受體阻滯劑的患者要注意此藥與某些降壓藥、降糖藥的相互作用。LPV／r 治療的SARS 患者出現腹瀉、發(fā)熱復發(fā)和胸部X 線片顯示的病情較輕，病毒載量也有所減少[1]。

4.2.2 藥學監(jiān)護

在LPV／r 抗SARS-CoV-2 治療中，應密切關注用藥后的胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉，密切監(jiān)測肝酶，定期監(jiān)測三酰甘油、膽固醇、血常規(guī)、超敏C 反應蛋白、凝血功能、降鈣素原、電解質、病毒載量、CD4 細胞計數、血糖等指標，加強心功能監(jiān)護。對于潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者，應增加對膽紅素、血清白蛋白、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶的監(jiān)測。

5 結語

LPV／r 是HIV 病毒蛋白酶抑制劑，可通過干擾HIV 病毒正常裝配而破壞其正常功能。冠狀病毒和HIV病毒同屬RNA 病毒，在病毒結構上有相似性，在沒有針對性抗病毒藥物的情況下，有望對SARS-CoV-2 的抑制起效。

目前，已知感染人類的7 種冠狀病毒中，SARSCoV、MERS-CoV 及SARS-CoV-2 對人類的危害最大。已知SARS-CoV 和MERS-CoV 與SARS-CoV-2有基因相似性，且均通過表面S 蛋白和ACE2 酶蛋白識別進行復制、傳播。SARS 和MERS 的臨床治療經驗對LPV／r 用于抗SARS-CoV-2 治療有借鑒意義。

根據LPV／r 在抗病毒治療方面的優(yōu)勢，建議臨床早期進行抗病毒治療，以減少糖皮質激素的用量，改善臨床癥狀，降低病毒載量。推薦口服溶液劑型1 天1 次（800 mg／200 mg），增加治療依從性，減少不良反應，控制通過尿液和糞便的傳播，阻礙疫情擴散。妊娠期患者首選LPV／r，FDA 安全等級為C 類，且產后無需調整劑量，不建議服用此藥的妊娠患者進行母乳喂養(yǎng)，安全性尚不可知。兒童用藥，尤其是危重癥低體質量兒童，應密切監(jiān)測膽固醇水平。后續(xù)研究應盡快開展LPV／r 在新冠肺炎病程各階段的應用效果評價，尤其是早期病程的控制。