聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯對(duì)耐藥慢性乙肝患者肝功能及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的影響

夏聘軍

上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院感染科，上海 201100

慢性乙肝即慢性乙型肝炎， 該病是臨床十分常見的一種慢性肝病，主要由于感染乙型肝炎病毒而引起，乙型肝炎病毒攜帶者和乙型肝炎患者是該病的主要傳染源，發(fā)生慢性乙肝后若未得到有效治療， 病情長期反復(fù)發(fā)作可造成肝纖維化，甚至導(dǎo)致肝硬化等嚴(yán)重后果，故有效治療意義重大[1]。 目前臨床治療慢性乙肝的藥物種類較多，核苷類抗病毒藥物作為常用藥物， 在慢性乙肝的治療中發(fā)揮了不錯(cuò)的效果， 不過研究發(fā)現(xiàn)部分患者服用后可出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致整體效果受到影響[2]。 隨著聯(lián)合用藥方式的廣泛應(yīng)用和干擾素類藥物的推廣， 慢性乙肝的治療得到新的進(jìn)展， 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在核苷類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素類藥物能夠進(jìn)一步提高療效[3]。 鑒于此，該研究選取2015 年9 月—2018 年8 月收治的耐藥慢性乙肝患者83 例作為研究對(duì)象， 探討聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯對(duì)耐藥慢性乙肝患者肝功能及乙肝病毒的脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的耐藥慢性乙肝患者中選取83 例進(jìn)行研究， 以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組41 與觀察組42 例，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 對(duì)照組：男性23 例，女性18例，年齡18～67 歲，平均年齡（41.68±5.42）歲；病程1～7 年，平均病程（3.18±0.74）年。 觀察組：男性22 例，女性20 例，年齡18～8 歲，平均年齡（42.03±5.17）歲；病程1～8 年，平均病程（3.24±0.69）年。 兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），存在可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為慢性乙肝；②無肝硬化等其他肝臟疾??；③既往單用拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療，并出現(xiàn)耐藥性；④精神、視聽、認(rèn)知等正常，能夠有效配合；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)該研究藥物過敏；②合并嚴(yán)重肝腎等臟器功能障礙；③藥物性肝損傷或自身免疫性肝病、脂肪性肝病患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并惡性腫瘤；⑥合并其他感染性疾病；⑦存在心臟病史；⑧合并自身免疫性疾病。

1.2 方法

對(duì)照組接受替諾福韋酯治療：取替諾福韋酯（生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20173303）給予患者口服治療，300 mg/次，1 次/d。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加聚乙二醇化干擾素α-2a： 取聚乙二醇化干擾素α-2a （批準(zhǔn)文號(hào)： 國藥準(zhǔn)字J20070055）對(duì)患者進(jìn)行皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周。兩組均持續(xù)進(jìn)行12 個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血液樣本6 mL，以3 000r /min 的速度進(jìn)行15 min 離心處理后分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（美國Beckman）檢測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標(biāo)，均采用配套試劑盒，檢測(cè)時(shí)嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行規(guī)范操作;②分別于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光分析法、熒光定量PCR 法對(duì)兩組患者乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、HBV DNA 及甲胎蛋白（AFP）等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)觀察;③觀察統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比

兩組治療前的AST、ALT、TBIL 等肝功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后的上述肝功能指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對(duì)比

兩組治療前的HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后上述指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

觀察組治療后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為78.57%， 明顯較對(duì)照組51.22%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對(duì)比Table 3 Comparison of HBV-DNA negative rate between the two groups

3 討論

慢性乙肝作為世界性公共衛(wèi)生問題， 一直受到臨床廣泛關(guān)注，該病發(fā)病后期會(huì)引起肝硬化、肝衰竭、肝癌等嚴(yán)重病癥，對(duì)患者身心健康乃至生命安全造成極大威脅，如何提高慢性乙肝臨床治療效果是當(dāng)前急需解決的嚴(yán)峻問題。 慢性乙肝是乙肝病毒長期感染引起的肝病，乙肝病毒不直接殺傷肝細(xì)胞， 而是通過特異性免疫應(yīng)答的激發(fā)造成炎性癥狀和損傷肝細(xì)胞， 故臨床治療慢性乙肝主要采取抗病毒藥物進(jìn)行治療[4]。

表1 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

表1 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后TBIL（μmol/L）治療前 治療后觀察組（n=42）對(duì)照組（n=41）t 值P 值167.53±30.79 165.38±29.62 0.324 0.747（40.18±9.67）a（51.49±8.42）a 5.677 0.000 314.57±63.42 309.76±68.49 0.332 0.741（42.61±15.37）a（56.94±18.42）a 3.851 0.000 81.49±12.38 80.57±13.42 0.325 0.746（26.45±5.73）a（37.42±6.84）a 7.928 0.000

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別HBeAg（S/co）治療前 治療后HBV DNA（log，IU/mL）治療前 治療后AFP（IU/mL）治療前 治療后觀察組（n=42）對(duì)照組（n=41）t 值P 值594.76±88.73 590.68±91.44 0.206 0.837（246.37±67.42）a（308.56±82.85）a 3.755 0.000 5.69±0.86 5.75±0.91 0.309 0.758（3.72±1.13）a（4.59±1.28）a 3.285 0.001 7.71±2.14 7.65±2.09 0.129 0.898（4.18±0.92）a（5.36±1.07）a 5.391 0.000

慢性乙肝抗病毒治療的相關(guān)藥物較多， 常用包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類抗病毒藥物，該類藥物能夠抑制乙肝病毒在機(jī)體內(nèi)復(fù)制，但部分患者會(huì)對(duì)上述藥物產(chǎn)生耐藥性， 替諾福韋長期應(yīng)用不出現(xiàn)基因型突變病毒耐藥， 同時(shí)對(duì)耐藥患者有較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，可作為耐藥補(bǔ)救治療，替諾福韋酯在耐藥慢性乙肝治療中發(fā)揮了較高的應(yīng)用價(jià)值[5]。 替諾福韋酯是替諾福韋的酯類前體，其作為無環(huán)的5-單磷酸腺苷類似物，具有廣譜抗病毒作用， 能夠?qū)IV-1、HIV-2 的反轉(zhuǎn)錄酶及HBV 聚合酶進(jìn)行有效抑制， 從而對(duì)病毒復(fù)制產(chǎn)生有效抑制作用，口服替諾福韋酯后會(huì)水解為替諾福韋，細(xì)胞激酶將替諾福韋磷酸化成替諾福韋二磷酸， 替諾福韋二磷酸與5-三磷酸脫氧腺苷酸競爭， 從而參與病毒DNA 合成，終止病毒鏈延長，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用[6-7]。 不過隨著替諾福韋酯長期應(yīng)用， 臨床發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用該藥物作用機(jī)制單一，不能完全清除患者體內(nèi)乙肝病毒，而且乙肝病毒感染與患者自身免疫等方面也密切相關(guān)， 該治療方式未對(duì)機(jī)體進(jìn)行全面糾正治療，存在一定局限性，導(dǎo)致臨床治療效果欠佳[8-9]。

近年來聚乙二醇化干擾素α-2a 在臨床應(yīng)用并推廣后受到廣泛關(guān)注， 該藥物主要由聚乙二醇和重組干擾素α-2a 結(jié)合而成，是一種長效干擾素，使用后能夠與細(xì)胞表面特異性α 受體相結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活基因轉(zhuǎn)錄，從而有效抑制病毒復(fù)制，抗病毒作用持久且強(qiáng)效，而且該藥物還能夠?qū)Χ喾N生物效應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，具有免疫調(diào)節(jié)作用[10]。 將聚乙二醇化干擾素α-2a 與替諾福韋酯聯(lián)合應(yīng)用，由于兩者作用機(jī)制不同，通過不同作用機(jī)制同時(shí)作用能夠提高治療的全面性，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，在抑制乙肝病毒復(fù)制的同時(shí)調(diào)節(jié)免疫抵抗乙肝病毒， 有效提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率[11]。張惠勇等人[12]研究中顯示，采用聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋治療的觀察組乙肝患者治療后AST、ALT 分別為 （43.67±5.31）、（40.21±5.16）U/L， 顯著低于單純采用替諾福韋治療的對(duì)照組乙肝患者（56.89±6.12）、（52.68±5.24）U/L，觀察組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為76.32%，比對(duì)照組52.63%的轉(zhuǎn)陰率明顯更高；該研究通過比較單用替諾福韋酯與聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝的效果， 結(jié)果也發(fā)現(xiàn)觀察組治療后AST、ALT 分別為（40.18±9.67）、（42.61±15.37）U/L， 明顯低于對(duì)照組 （51.49±8.42）、（56.94±18.42）U/L，78.57%的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組51.22%的轉(zhuǎn)陰率， 與上述研究結(jié)果相近。 同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)觀察組TBIL、HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標(biāo)改善程度也比對(duì)照組更優(yōu)，該類指標(biāo)是評(píng)估慢性乙肝患者肝損傷程度、病毒復(fù)制情況等方面的重要指標(biāo)， 由此可見聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝能夠提高治療效果，促進(jìn)患者肝功能更顯著地改善，有效抑制病毒復(fù)制。

綜上所述，聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯可改善耐藥慢性乙肝患者肝功能，也能控制其病毒水平，提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，值得推廣。