肝硬化腹水并發(fā)無癥狀型自發(fā)性細菌性腹膜炎的常規(guī)指標分析與應用

張曉雨

【摘要】目的 了解常用、易取指標對肝硬化腹水患者并發(fā)無癥狀型自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）診斷價值。方法 收集肝硬化腹水的住院患者病歷資料，通過腹水常規(guī)檢查及細菌培養(yǎng)結(jié)果分為并發(fā)無癥狀型SBP組（SBP組）及單純性肝硬化腹水組（對照組），對比2組患者的臨床資料，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析組間差異有統(tǒng)計學意義的常用指標對肝硬化腹水患者并發(fā)無癥狀型SBP的診斷效能。結(jié)果 共收集肝硬化腹水患者48例，其中并發(fā)無癥狀型SBP 25例（52%）。SBP組患者血清前白蛋白和白蛋白均高于對照組（P均< 0.05）。2組患者的性別、年齡、住院時間、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸、血尿素氮、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯、LDL和HDL比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。ROC曲線顯示，前白蛋白、白蛋白診斷無癥狀型SBP的最佳界值分別為63.1 mg/L、24.9 g/L。前白蛋白< 63.1 mg/L、白蛋白< 24.9 g/L、前白蛋白< 63.1 mg/L且白蛋白< 24.9 g/L（串聯(lián)組合）和前白蛋白< 63.1 mg/L或白蛋白< 24.9 g/L（并聯(lián)組合）診斷無癥狀型SBP靈敏度分別為0.640、0.440、0.400、0.680，前白蛋白的靈敏度高于串聯(lián)組合、并聯(lián)組合的靈敏度高于白蛋白及串聯(lián)組合（P均< 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的特異度分別為0.696、0.913、0.957、0.652，串聯(lián)組合高于前白蛋白及并聯(lián)組合（P均< 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的ROC AUC比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。結(jié)論 血前白蛋白和白蛋白對肝硬化腹水患者并發(fā)無癥狀型SBP有一定的預測價值。

【關(guān)鍵詞】無癥狀型;自發(fā)性細菌性腹膜炎;肝硬化腹水;白蛋白;前白蛋白

【Abstract】Objective To evaluate the diagnostic value of commonly-used and readily-available parameters for cirrhotic ascites complicated with asymptomatic spontaneous bacterial peritonitis （SBP）.? Methods Clinical data of the hospitalized patients with cirrhotic ascites were collected. All patients were divided into the cirrhotic ascites complicated with asymptomatic SBP group （SBP group） and SBP group （control group） by routine examination of ascites and bacterial culture test. Clinical data were statistically compared between two groups. The ROC curve was delineated. The diagnostic value of common parameters with statistical significance for cirrhotic ascites complicated with asymptomatic SBP was analyzed.? Results A total of 48 cases of cirrhotic ascites were enrolled including 25 cases of asymptomatic SBP （52%）. The serum levels of albumin and prealbumin in the SBP group were significantly higher compared with those in the control group （both P < 0.05）. Gender， age， length of hospital stay， white blood cell count， neutrophil count， neutrophil percentage， platelet count， red blood cell count， alanine transaminase （ALT）， aspertate aminotransferase （AST）， total bilirubin， direct bilirubin， total bile acid， urea nitrogen， creatinine， total cholesterol， triglyceride， low-density lipoprotein （LDL） and high-density lipoprotein （HDL） did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. The receiver operating characteristic （ROC） curve demonstrated that the cut-off values of serum albumin and prealbumin in the diagnosis of asymptomatic SBP were 24.9 g/L and 63.1 mg/L. The sensitivity of prealbumin < 63.1 mg/L， albumin < 24.9 g/L， prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L， and prealbumin < 63.1 mg/L or albumin < 24.9 g/L groups in the diagnosis of asymptomatic SBP was 0.640， 0.440， 0.400 and 0.680， respectively. The sensitivity of prealbumin < 63.1 mg/L group was significantly higher than that of prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L group， and the sensitivity of prealbumin < 63.1 mg/L or albumin < 24.9 g/L group was remarkably higher compared with those of albumin < 24.9 g/L group， and prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L group （all P < 0.05）. The specificity of prealbumin < 63.1 mg/L， albumin < 24.9 g/L， prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L， and prealbumin < 63.1 mg/L or albumin < 24.9 g/L groups in the diagnosis of asymptomatic SBP was 0.696， 0.913， 0.957 and 0.652， respectively. The specificity of prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L group was significantly higher compared with those of prealbumin < 63.1 mg/L

group and prealbumin < 63.1 mg/L or albumin < 24.9 g/L group （both P < 0.05）. The AUC values of albumin， prealbumin， prealbumin < 63.1 mg/L & albumin < 24.9 g/L， and prealbumin < 63.1 mg/L or albumin < 24.9 g/L groups were 0.697， 0.690， 0.678 and 0.666 with no statistical significance （all P > 0.05）. Conclusion Serum albumin and prealbumin have diagnostic values for cirrhotic ascites complicated with asymptomatic SBP.

【Key words】Asymptomatic type;Spontaneous bacterial peritonitis;Cirrhotic ascites;Albumin;Prealbumin

肝硬化腹水患者是否并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）是病情進展及治療效果的重要影響因素，及早診斷并給予積極治療，可使SBP相關(guān)的病死率下降，因此對于肝硬化腹水并發(fā)SBP的識別非常重要[1-2]。SBP根據(jù)臨床表現(xiàn)分為5型，其中約有12.7% ～ 33.3%的SBP患者表現(xiàn)為無癥狀型SBP，容易漏診或誤診，需要通過腹水相關(guān)檢測鑒別[3-4]。腹腔穿刺為有創(chuàng)性檢查，無癥狀型SBP患者依從性并不高，門診探查性腹腔穿刺更少，很難保證無癥狀的患者都通過腹水檢查鑒別有無并發(fā)SBP[5-6]。目前尚無對無癥狀型SBP研究的專題報道和系統(tǒng)評價，本文旨在對無癥狀型SBP的常規(guī)、易取指標分析，篩選出有意義項目以供臨床應用。

對象與方法

一、研究對象

通過HIS病案系統(tǒng)收集2016年1月至2017年12月在我中心住院的肝硬化并發(fā)大量腹水且經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院患者的臨床資料。納入標準：①將備選病例中的腹水常規(guī)多形核白細胞（PMN）計數(shù)超過500×106/L納入無癥狀型SBP組（SBP組）;②將備選病例中的腹水常規(guī)PMN計數(shù)低于100×106/L

且腹水細菌培養(yǎng)為陰性的納入單純性腹水組（對照組）。排除標準：①住院過程中出現(xiàn)過發(fā)熱、腹痛、腹痛壓痛、反跳痛、腹水進行性增加、腹水頑固不退、肝昏迷及休克者;②繼發(fā)性腹膜炎、結(jié)核和腫瘤等病例。所有診療活動均取得患者知情同意，研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。

二、研究指標與檢測

從住院HIS病歷中查閱并記錄研究對象的性別、年齡、住院時間、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、腹水常規(guī)和腹水細菌培養(yǎng)結(jié)果。血常規(guī)、肝腎功能、血脂來源于入院48 h內(nèi)首次血檢報告，腹水常規(guī)檢測及腹水培養(yǎng)結(jié)果為使用抗菌類藥物前或未使用過抗菌類藥物時的結(jié)果。血常規(guī)由法國ABX Pentra DF 120全自動血細胞分析儀檢測，肝腎功能、血脂由美國雅培c16000生化分析儀檢測，腹水細菌培養(yǎng)在力康HF-240 CO2培養(yǎng)箱中完成。

三、統(tǒng)計學處理

使用SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。對組間差異有統(tǒng)計學意義的常用指標繪制受試者工作特征（ROC）曲線，通過最大約登指數(shù)計算最佳診斷界值，并計算ROC曲線下面積（AUC），AUC組間比較采用Z檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、入組患者的基線情況

根據(jù)標準，共納入48例肝硬化腹水患者，男33例、女15例;肝硬化病因為乙型肝炎36例（75%）、血吸蟲肝病5例（10%）、丙型肝炎3例（6%）、自身免疫性肝炎3例（6%）、酒精性肝病1例（2%）。其中SBP組25例，對照組23例。肝硬化腹水患者并發(fā)無癥狀SBP的發(fā)生率為52%。

二、SBP組與對照組肝硬化腹水患者的臨床資料比較

SBP組肝硬化腹水患者的血前白蛋白和白蛋白水平均低于對照組患者（P均< 0.05），見圖1。2組患者的男性比例、年齡、住院時間、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸、血尿素氮、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯、HDL和LDL比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表1。

三、前白蛋白、白蛋白及兩者聯(lián)合對肝硬化腹水并發(fā)無癥狀型SBP的診斷效能分析

ROC曲線顯示，前白蛋白、白蛋白診斷無癥狀型SBP的最佳界值分別為63.1 mg/L、24.9 g/L。前白蛋白< 63.1 mg/L、白蛋白< 24.9 g/L、前白蛋白< 63.1 mg/L且白蛋白< 24.9 g/L（串聯(lián)組合）和前白蛋白< 63.1 mg/L或白蛋白< 24.9 g/L（并聯(lián)組合） 診斷無癥狀型SBP靈敏度分別為0.640、0.440、0.400、0.680，前白蛋白的靈敏度高于串聯(lián)組合、并聯(lián)組合的靈敏度高于白蛋白及串聯(lián)組合（P均< 0.05），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的特異度分別為0.696、0.913、0.957、0.652，串聯(lián)組合高于前白蛋白及并聯(lián)組合（P均< 0.05），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的ROC AUC比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表2及圖2。

討論

SBP是肝硬化腹水患者的常見并發(fā)癥之一，但部分患者由于各種原因，并無出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛、腹水進行性增加、腹水頑固不退、肝昏迷或休克等癥狀，對有創(chuàng)檢查亦不配合，難以早期診斷，從而延誤病情。尋找早期診斷肝硬化患者并發(fā)無癥狀型SBP的無創(chuàng)指標有重要的臨床意義。

為了避免SBP組與對照組受可能的模糊段影響，拉開2組病例的參數(shù)差距，因此本研究將SBP組納入標準設定為腹水PMN計數(shù)超過500×106/L，對照組納入標準設定為腹水常規(guī)PMN計數(shù)低于100×106/L且腹水細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性。本研究中，肝硬化腹水中并發(fā)無癥狀型SBP的發(fā)生率為52%，遠高于Cadranel等[7]報道，這可能與本研究患者均為住院且有大量腹水有關(guān)。本研究中2組患者住院時間相近，這可能與研究設計規(guī)定所治療住院患者均好轉(zhuǎn)出院有關(guān)。

本研究顯示，常用指標中SBP組與對照組僅前白蛋白和白蛋白比較差異有統(tǒng)計學意義，而總膽紅素、直接膽紅素、白細胞、中性粒細胞組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，這與一般性SBP的研究報道不一致，這可能是無癥狀型SBP的特點，也是無癥狀型SBP臨床上容易漏診的原因。

目前外周血白細胞和中性粒細胞水平為SBP的主要炎癥指標[8]。本研究在控制范圍內(nèi)進行組間白細胞和中性粒細胞比較，差異并無統(tǒng)計學意義，可能與肝硬化并發(fā)脾大、脾功能亢進，會降低白細胞、中性粒細胞的數(shù)量，在無癥狀型SBP中表現(xiàn)不明顯有關(guān)。

關(guān)于膽紅素的報道，多位學者報道血清總膽紅素或直接膽紅素是肝硬化腹水患者并發(fā)SBP的獨立危險因素[9-10]。Paul等[11]提出，高膽紅素水平是誘發(fā)SBP的獨立影響因素。D?nulescu等[12]認為，血膽紅素水平升高是SBP相關(guān)病死率增加的獨立影響因素。這與本研究不符，可能與本研究納入的均為無癥狀型SBP患者，而因膽紅素升高而表現(xiàn)出相關(guān)癥狀或體征的被排除在外，無癥狀型SBP患者間的膽紅素水平相近有關(guān)。

肝硬化患者對腹水探查的依從性并不高，容易造成漏診和誤診[3-6]。無癥狀型肝硬化腹水患者自身不適感不明顯，對腹水探查依從性更差，可能造成更多的漏診和誤診。因此前白蛋白和白蛋白的水平預測隱匿性SBP是有積極意義的。此次針對前白蛋白和白蛋白的ROC AUC均大于0.60，提示其對診斷肝硬化患者并發(fā)無癥狀型SBP有一定的診斷價值，雖然前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的ROC AUC比較差異無統(tǒng)計學意義，但前白蛋白< 63.1 mg/L且白蛋白< 24.9 g/L對診斷肝硬化患者無癥狀型SBP的陽性預測值高達0.909，特異度達0.957，提示在控制條件下，聯(lián)合前白蛋白和白蛋白檢測結(jié)果判斷肝硬化腹水是否并發(fā)無癥狀型SBP的價值較高。然而前白蛋白、白蛋白、串聯(lián)組合、并聯(lián)組合診斷無癥狀型SBP的ROC AUC整體數(shù)值并不高，如需進一步鑒別無癥狀型SBP，仍需行腹水探查。

周波等[13]提出， 腹腔感染可明顯抑制白蛋白合成，這是腹腔感染患者低白蛋白血癥的原因之一。李維勤等[14]提出，在感染條件下，血清白蛋白從血管內(nèi)到血管外的分布速率明顯增加，白蛋白的分解速率也顯著增加。白蛋白過低是合并感染的危險因素[15]。王新穎等[16]提出，內(nèi)毒素通過抑制細胞因子IL-6和TNF-α釋放，間接抑制大鼠肝細胞白蛋白mRNA的表達。因此，炎癥感染會影響到血清白蛋白的水平，低前白蛋白和白蛋白會增加肝硬化并發(fā)SBP的幾率。同樣，在臨床應用上輸入人血白蛋白可降低感染發(fā)生或提高抗生素抗感染效果。施楊利等[17]提出對于肝硬化并發(fā)感染患者，白蛋白可維持有效血容量穩(wěn)定，控制感染，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預后。李獻平等[18]提出，人血白蛋白還可用于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮吸附小分子物質(zhì)、清除毒素等作用。金茂[19]提出，早期補充白蛋白可以減少甚至避免重癥膿毒血癥及感染性休克的發(fā)生。Marciano等[5]提出，白蛋白可作為高風險SBP患者的補充治療選擇。Poca等[20]提出，白蛋白治療可提高SBP高風險發(fā)作的患者的生存率。以上研究均提示，提高血白蛋白水平對改善或治療SBP有積極意義，同樣支持本次研究的結(jié)果。

綜上所述，外周血前白蛋白和白蛋白在肝硬化患者并發(fā)無癥狀型SBP的角度上，無論在感染預測評價方面，還是臨床治療方面，都可能有重要的價值。

參 考 文 獻

[1] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association， Xu X， Duan Z， Ding H， Li W， Jia J， Wei L， Linghu E， Zhuang H. Chinese guidelines on the management of ascites and its related complications in cirrhosis. Hepatol Int，2019，13（1）：1-21.

[2] Philips CA， Sarin SK. Sepsis in cirrhosis： emerging concepts in pathogenesis， diagnosis and management. Hepatol Int，2016，10（6）：871-882.

[3] 張夢芹，吳金明，湯斌斌，朱德斌，王秀艷，謝敏，鄭力宇， 陸東東， 鄭巨增.肝硬化失代償期并發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎的危險因素分析.中華消化雜志，2016，36（3）：192-194.

[4] 周曉琳， 覃慧敏， 譚萍， 謝迎春， 馮芳， 葉豐， 陳一東. 自發(fā)性細菌性腹膜炎的臨床分型意義. 實用全科醫(yī)學， 2007， 5（4）：341.

[5] Marciano S， Díaz JM， Dirchwolf M， Gadano A. Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis： incidence， outcomes， and treatment strategies. Hepat Med，2019，11：13-22.

[6] Mohan P， Venkataraman J. Prevalence and risk factors for unsuspected spontaneous ascitic fluid infection in cirrhotics undergoing therapeutic paracentesis in an outpatient clinic. Indian J Gastroenterol，2011，30（5）：221-224.

[7] Cadranel JF， Nousbaum JB， Bessaguet C， Nahon P， Nguyen-Khac E， Moreau R， Thévenot T， Silvain C， Bureau C， Nouel O， Pilette C， Paupard T， Pauwels A， Sapey T， Grangé JD， Tran A. Low incidence of spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic cirrhotic outpatients. World J Hepatol，2013，5（3）：104-108.

[8] 杜利國.炎性指標在細菌性血流感染及自發(fā)性細菌性腹膜炎中的診斷價值. 太原：山西醫(yī)科大學，2017.

[9] 申紅霞， 婁小平， 萇新偉， 鄭曉，杜文婷，趙貝貝，王文娟. 肝硬化患者自發(fā)性細菌性腹膜炎危險因素的Meta分析. 世界華人消化雜志， 2016，24（12）：1903-1909.

[10] Zhu LC， Xu L， He WH， Wu W， Zhu X. A quick screening model for symptomatic bacterascites in cirrhosis. Saudi J Gastr-oenterol，2016，22（4）：282-287.

[11] Paul K， Kaur J， Kazal HL. To study the incidence， predictive factors and clinical outcome of spontaneous bacterial peritonitis in patients of cirrhosis with ascites. J Clin Diagn Res， 2015，9（7）：OC09-OC12.

[12] D?nulescu RM， Stanciu C， Trifan A. Evaluation of prognostic factors in decompensated liver cirrhosis with ascites and spont-aneous bacterial peritonitis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2015，119（4）：1018-1024.

[13] 周波， 任建安， 陳鈺， 顧國勝，陳軍，黎介壽. 復雜腹腔感染對白蛋白合成速率的影響. 中華胃腸外科雜志，2011，14（7）：496-499.

[14] 李維勤， 王新穎， 朱虹， 談恒山，全竹富，李寧，黎介壽. 嚴重感染患者血清白蛋白動力學研究 解放軍醫(yī)學雜志， 2005，30（11）：42-44.

[15] 侯成成， 金歐， 張曦， 黃紅月， 李秋霞， 魏秋靜， 古潔若. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染的臨床特點及危險因素分析.新醫(yī)學，2015，46（11）：743-747.

[16] 王新穎， 李維勤， 李寧， 黎介壽. 內(nèi)毒素抑制肝細胞白蛋白表達的分子機制研究.中國危重病急救醫(yī)學，2004，16（10）：626-628.

[17] 施楊利， 陳耀明. 白蛋白對老年肝硬化合并感染患者血容量及預后的影響. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2017，26（30）：3346-3347.

[18] 李獻平， 于偉燕， 趙彩彥. 人血白蛋白治療終末期肝病研究進展. 實用肝臟病雜志， 2017，20（1）：115-119.

[19] 金茂.血清白蛋白在腔內(nèi)碎石術(shù)致膿毒血癥中的變化規(guī)律及其臨床意義. 杭州：浙江大學， 2016.

[20] Poca M， Concepción M， Casas M， Alvarez-Urturi C， Gordillo J， Hernández-Gea V， Román E， Guarner-Argente C， Gich I， Soriano G， Guarner C. Role of albumin treatment in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10（3）：309-315.

（收稿日期：2019-10-10）

（本文編輯：林燕薇）