玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管

翟改霞 王少鵬 蘇元鎮(zhèn) 王作芬 信兆亭

發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)指沒(méi)有明確眼部及全身疾病病因的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)。ICNV為黃斑區(qū)的滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病灶，伴有出血及視網(wǎng)膜下新生血管，對(duì)中心視力的影響極為嚴(yán)重[1]。ICNV單眼患病多見(jiàn)，且發(fā)病年齡多<50歲，無(wú)性別差異。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知新生血管形成的主要刺激因子[2]。近年來(lái)，抗VEGF藥物被廣泛應(yīng)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視CNV、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等血管性疾病。我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物康柏西普，2013年底被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。它具有作用時(shí)間長(zhǎng)、親和力強(qiáng)、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)[3]。目前，康柏西普用于治療ICNV的臨床研究報(bào)道還很少，本研究回顧性分析我院玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療的20例20眼ICNV患者的臨床資料，以評(píng)價(jià)其安全性和有效性，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料對(duì)2015年6月至2017年10月于我院眼科經(jīng)視力、眼壓、裂隙燈、眼底鏡、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查確診并行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療的20例20眼ICNV患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者均采用1+PRN治療策略。第1次隨訪(fǎng)時(shí)間為首次注射后1周，以后每月隨訪(fǎng)1次，且均完成6個(gè)月的隨訪(fǎng)。20例中，男9例，女11例，年齡 23～43(31.80±6.60)歲，從出現(xiàn)自覺(jué)癥狀到就診時(shí)間為 3～30(17.90±8.24)d。20例患者均有不同程度視物變形、視力下降，黃斑中心凹或其附近見(jiàn)黃白色或灰黃色、圓形或橢圓形滲出病灶，伴有水腫、片狀弧形或環(huán)形出血、病灶處見(jiàn)熒光素滲漏。本研究排除了病理性近視、老年性黃斑變性、弓形蟲(chóng)病、血管樣條紋癥、眼外傷、脈絡(luò)膜腫瘤、眼擬組織胞漿菌病等眼部及嚴(yán)重全身疾病。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法所有患者均住院治療，向患者及家屬講明玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療中、治療后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。治療前3 d左氧氟沙星眼液滴眼每天4次預(yù)防眼內(nèi)感染。手術(shù)室內(nèi)，5 g·L-1鹽酸丙美卡因眼液滴眼3次行表面麻醉，5 g·L-1碘伏溶液行結(jié)膜囊沖洗，于距角鞏膜緣3.5～4.0 mm顳下方睫狀體平坦部垂直進(jìn)針入玻璃體內(nèi)，注入康柏西普0.05 mL(0.5 mg；成都康弘生物科技有限公司)，無(wú)菌棉簽壓迫穿刺點(diǎn)，防止藥物反流，指測(cè)眼壓正常，結(jié)膜下注射地塞米松2.5 mg、阿米卡星20 mg，無(wú)菌敷料包扎。第2天打開(kāi)包扎敷料，眼壓正常、無(wú)感染征象者出院，出院后患眼給予妥布霉素地塞米松眼液滴眼1周減輕炎癥反應(yīng)，不適隨診。治療后1周門(mén)診復(fù)查觀(guān)察有無(wú)不良反應(yīng)及有效性，然后每月隨訪(fǎng)1次，每次隨訪(fǎng)均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)(以EDTRS字母數(shù)記錄)、眼壓、眼底、OCT、FFA檢查，并記錄眼部及全身不良反應(yīng)發(fā)生情況。若BCVA降低10個(gè)字母及以上、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular retinal thickness，CRT)增加、新的病灶出現(xiàn)，則可行玻璃體內(nèi)再次注入康柏西普0.05 mL(0.5 mg)。

2 結(jié)果

2.1 注射次數(shù)20眼中，玻璃體內(nèi)注射1～3(1.60±0.68)次，其中注射1次者10眼，注射2次者8眼，注射3次者2眼。

2.2 BCVA及CRT變化治療后1個(gè)月，7眼(35.0%)BCVA提高>20個(gè)字母數(shù)，13眼(65.0%)BCVA提高>10～20個(gè)字母數(shù)；治療后6個(gè)月，13眼(65.0%)BCVA提高>20個(gè)字母數(shù)，5眼(25.0%)BCVA提高>10～20個(gè)字母數(shù)，2眼(10.0%)BCVA提高≤10個(gè)字母數(shù)；20眼視物變形均不同程度減輕。BCVA、CRT治療前與治療后不同時(shí)間點(diǎn)整體比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=47.52、24.64，均為P=0.000)。兩兩比較結(jié)果顯示，治療后各時(shí)間的BCVA、CRT與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月BCVA與治療后1周比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；余治療后各時(shí)間點(diǎn)間兩兩相比，BCVA、CRT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，典型病例圖片見(jiàn)圖1。

表1 治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的BCVA及CRT變化

時(shí)間BCVA/字母數(shù)CRT/μm治療前55.15±6.82342.75±36.39治療后1周61.50±6.16301.15±32.16治療后1個(gè)月71.00±5.10231.85±30.25治療后3個(gè)月73.90±6.75240.05±56.99治療后6個(gè)月77.95±5.12229.75±48.18

2.3 FFA檢查隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)，17眼病灶滲漏停止，3眼病灶滲漏面積明顯縮小，20眼均未出現(xiàn)新的病灶。

圖1 27歲女性ICNV患者治療前后檢查圖。A：注藥前OCT：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層增厚，視網(wǎng)膜色素上皮層可見(jiàn)增厚隆起的強(qiáng)反射光團(tuán)、連續(xù)性破壞；B：注藥后1個(gè)月OCT：視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度較注射前明顯變薄，強(qiáng)反射光團(tuán)較前縮??；C：注藥后2個(gè)月OCT：視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度較治療后1個(gè)月變薄，強(qiáng)反射光團(tuán)較治療后1個(gè)月縮??；D：注藥前眼底照片：黃斑中心凹上方可見(jiàn)黃白色病灶，周?chē)h(huán)以視網(wǎng)膜下出血，下方血管弓旁見(jiàn)一陳舊性病灶；E：注藥前早期FFA，可見(jiàn)黃斑中心凹上方片狀強(qiáng)熒光，周?chē)鸀榄h(huán)形遮蔽熒光，隨著染料不斷滲漏，熒光持續(xù)增強(qiáng)；F：第一次注藥后1個(gè)月早期FFA示病灶縮小，熒光素滲漏明顯減輕

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況隨訪(fǎng)過(guò)程中，球結(jié)膜下出血4眼，未做任何處理，1周后出血自行吸收；2眼玻璃體內(nèi)注藥后眼壓暫時(shí)性升高，達(dá)25 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，未做任何處理，第2天眼壓降至正常；角膜上皮損傷2眼，1周后均恢復(fù)正常。20眼在隨訪(fǎng)期間均未發(fā)生青光眼、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障進(jìn)展、視網(wǎng)膜脫離等眼部嚴(yán)重并發(fā)癥或全身不良反應(yīng)。

2.5 注射次數(shù)與治療前BCVA及CRT關(guān)系相關(guān)性分析結(jié)果表明，注射次數(shù)與治療前BCVA(r=0.02，P>0.05)、治療前CRT(r=0.08，P>0.05)均不相關(guān)，考慮與CNV的活動(dòng)有關(guān)。

3 討論

ICNV與年齡相關(guān)性黃斑變性的病理基礎(chǔ)相似，導(dǎo)致視力下降的主要原因是黃斑區(qū)CNV的形成。ICNV由于病因不明尚無(wú)法行病因治療，目前只能參照年齡相關(guān)性黃斑變性針對(duì)CNV進(jìn)行治療。光動(dòng)力療法既往多被用于治療ICNV，以有效封閉CNV病灶，使?jié)B出、出血減少，視功能改善[4]。但光動(dòng)力療法花費(fèi)高昂，對(duì)某些CNV患者的視力提高作用有限，因而未被廣泛應(yīng)用于臨床[5]。有研究表明[6]，ICNV患者血清中VEGF濃度較對(duì)照組明顯升高。VEGF特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增加，是目前已知新生血管形成的主要刺激因子[7-8]。近年來(lái)，抗VEGF藥物治療成為了年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變、CNV等血管性疾病的主要治療方法。目前臨床上應(yīng)用的雷珠單抗、貝伐單抗等抗VEGF藥物，大多為單克隆抗體，通過(guò)單靶點(diǎn)VEGF-A對(duì)VEGF與受體的結(jié)合起抑制作用，因玻璃體內(nèi)注射次數(shù)較多且價(jià)格高昂而未被廣泛應(yīng)用?？蛋匚髌兆鳛榭筕EGF生物制劑的一種，可通過(guò)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、VEGF-B、VEGF-A等多靶點(diǎn)對(duì)VEGF與受體的結(jié)合起抑制作用，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的生長(zhǎng)起抑制作用[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，康柏西普在抑制CNV的形成及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。最新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，康柏西普每月1次、連續(xù)3個(gè)月的初始治療后，大部分視網(wǎng)膜病變患者獲得了良好的視力預(yù)后[11-12]。

本研究回顧性分析了玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療ICNV 20例20眼患者的臨床資料，隨訪(fǎng)6個(gè)月，治療后的BCVA與治療前相比均有不同程度提高，治療后1個(gè)月時(shí)，35.0%的患眼 BCVA提高>20個(gè)字母數(shù)，65.0%的患眼BCVA提高>10～20個(gè)字母數(shù)；治療后6個(gè)月，65.0%的患眼BCVA提高>20個(gè)字母數(shù)，25.0%的患眼BCVA提高>10～20個(gè)字母數(shù)，10.0%的患眼BCVA提高≤10個(gè)字母數(shù)，且20眼視物變形均不同程度減輕。治療后CRT較治療前明顯變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且病灶均不同程度局限。2眼玻璃體內(nèi)注藥后眼壓升高至25 mmHg，未予處理，第2天降至正常。隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)，17眼病灶滲漏停止，3眼病灶滲漏面積明顯縮小，20眼均未出現(xiàn)新的病灶，表明康柏西普玻璃體內(nèi)注射能穩(wěn)定ICNV患者的病情，提高BCVA。

有研究報(bào)道[13]，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物有心腦血管意外發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，本研究隨訪(fǎng)期間均未發(fā)生心腦意外等不良反應(yīng)。路航等[14]對(duì)康柏西普治療62眼濕性AMD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者按照3+PRN方案行康柏西普玻璃體內(nèi)注射，隨訪(fǎng)(9.53±2.16)個(gè)月，末次隨訪(fǎng)時(shí)BCVA較治療前明顯提高，CRT較治療前明顯變薄，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，54.84%CNV停止?jié)B漏、37.10%滲漏減少、8.06%滲漏無(wú)變化，除2眼眼壓升高外，未發(fā)現(xiàn)與藥物注射有關(guān)的其他不良反應(yīng)。焦明菲等[15]回顧性分析15例15眼高度近視CNV患者行康柏西普玻璃體內(nèi)注射的臨床資料，治療后BCVA較治療前明顯提高，黃斑水腫明顯減輕，病灶熒光素滲漏明顯緩解，且未發(fā)生玻璃體積血、眼內(nèi)炎、心腦血管意外等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

與濕性年齡相關(guān)性黃斑變性相比，ICNV患者眼底出血較少、水腫相對(duì)較輕，為了減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力從而增加依從性，我們采用了1+PRN的治療策略，并取得了較好的療效。需要指出的是，康柏西普玻璃內(nèi)注射并不是針對(duì)ICNV發(fā)病原因的治療，且必要時(shí)需重復(fù)注射。

綜上，本研究結(jié)果表明，玻璃體內(nèi)注射康柏西普對(duì)ICNV患者的治療安全有效。但本研究樣本量有限且隨訪(fǎng)時(shí)間短，長(zhǎng)期療效和安全性尚需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間觀(guān)察。