玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫復(fù)發(fā)的危險因素分析△

尹小芳 葉祖科 湯秀容 梁影影 黎彥豪 羅書科 盧彥

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種常見的眼底血管性疾病，其特征性表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜分支靜脈迂曲擴張、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜水腫及視網(wǎng)膜血管白鞘形成等。黃斑水腫是導(dǎo)致BRVO患者視力下降的最主要原因。既往大量研究表明，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療可有效促進BRVO出血吸收、減輕黃斑水腫[1-2]。但目前抗VEGF治療的方案和標準尚未完全統(tǒng)一[3]。我院在臨床工作中一般采用“1+PRN”治療原則，即發(fā)現(xiàn)黃斑水腫后先注射1次，之后按需給藥。本研究對近5 a在我院行雷珠單抗注射治療BRVO性黃斑水腫的患者進行回顧性分析，旨在探討玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后BRVO性黃斑水腫復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、批準，所有患者均簽署知情同意書?；仡櫺苑治?013年1月至2018年1月在我院因BRVO致黃斑水腫并接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療患者的臨床資料。納入標準：(1)BRVO性黃斑水腫，黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)大于250 μm。(2)接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療。(3)隨訪時間不少于6個月。(4)遵循“1+PRN”治療原則，重復(fù)治療的標準為：與末次隨訪時相比CMT增加>100 μm；或與末次隨訪時相比最佳矯正視力下降>1 行，并且黃斑水腫加重。排除標準：(1)合并視神經(jīng)疾病或其他視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病者(如缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性等)；(2)屈光間質(zhì)混濁明顯，導(dǎo)致眼底OCT成像不清、無法測量CMT者；(3)已行針對黃斑水腫的玻璃體內(nèi)注射藥物治療(包括曲安奈德、雷珠單抗、康柏西普、Ozurdex等)。

1.2 注射方法所有患者在行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗前均被詳細告知該治療的目的及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并簽署手術(shù)知情同意書。所有患者術(shù)前3 d開始滴用5 g·L-1鹽酸左氧氟沙星滴眼液(日本Santen參天制藥)，每天4次。在手術(shù)室，患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，開瞼器開瞼，50 g·L-1聚維酮碘消毒結(jié)膜囊后，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊3次，鹽酸愛爾凱因滴眼液滴眼行表面麻醉。自11點鐘位距離角膜緣4 mm處于睫狀體平坦部垂直進針，向玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗0.05 mL(0.5 mg)。注射完畢后迅速拔出針頭，并按壓注射部位數(shù)秒直至無返流。結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏(美國Alcon公司)后包扎術(shù)眼，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后常規(guī)使用5 g·L-1鹽酸左氧氟沙星滴眼液，每天4次，持續(xù)1周。

1.3 觀察時間和項目根據(jù)本研究的目的設(shè)計患者詳細信息表，記錄患者的性別、年齡、眼別、術(shù)前最佳矯正視力、非接觸式眼壓、病程、阻塞支分布情況、有無激光史、激光時機(注藥前激光或注藥后激光)、有無高血壓病史、術(shù)前脈壓差、術(shù)前CMT、注藥次數(shù)及隨訪時間。根據(jù)末次隨訪時患者行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的總次數(shù)，將患者分為兩組，即單次注射組(整個隨訪過程中僅進行過一次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗)及復(fù)發(fā)組(在第1次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后黃斑水腫復(fù)發(fā)，進行了追加注射)。所有患者在治療前及治療后的隨訪過程中均采用海德堡HRA-OCT(德國Heidelberg Engineering公司，型號Spectralis HRA+OCT)對黃斑中心6 mm直徑范圍進行掃描，選取圖像最清晰、效果最好的圖片進行分析。重復(fù)測量CMT 3次后取其平均值記錄。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共納入玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療BRVO性黃斑水腫的患者114例，均為單眼發(fā)病。其中男50例、女64例，年齡為33～85(61.87±11.26)歲，右眼70例、左眼44例。114例治療前有高血壓病史者74例，無高血壓病史者40例。阻塞支分布：顳上分支靜脈阻塞48例(42.1%)，顳下分支靜脈阻塞28例(24.6%)，顳上分支靜脈的黃斑支阻塞19例(16.7%)，顳下分支靜脈的黃斑支阻塞7例(6.1%)，上半側(cè)分支靜脈阻塞5例(4.4%)，下半側(cè)分支靜脈阻塞3例(2.6%)，其他情況4例(3.5%；顳下合并鼻上分支靜脈阻塞2例，顳上合并鼻上及鼻下分支靜脈阻塞1例，顳上分支靜脈的上方小分支阻塞1例)。

2.2 單次注射組與復(fù)發(fā)組一般資料比較在114例患者中，79例在行第1次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后，CMT逐漸降低，隨訪過程黃斑水腫無復(fù)發(fā)，未行第2次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療。35例患者在隨訪過程中進行了再次或多次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗，其中追加注射1次者30例，2次者2例，5次者2例，6次者1例。將單次注射組和復(fù)發(fā)組患者的基線資料進行對比，發(fā)現(xiàn)年齡和基線CMT的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，復(fù)發(fā)組的年齡、基線CMT均顯著大于單次注射組。兩組患者間性別、眼別、阻塞支的分布情況、激光史及高血壓病史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。雖然復(fù)發(fā)組的基線最佳矯正視力、眼壓、脈壓差均小于單次注射組，病程長于單次注射組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。見表1。

表1 單次注射組及復(fù)發(fā)組患者術(shù)前基線資料比較

項目單次注射組復(fù)發(fā)組P值例數(shù)7935性別(男/女)35/4415/200.89年齡/歲60.32±11.5665.37±9.820.03眼別(右眼/左眼)46/3324/110.30最佳矯正視力0.17±0.150.16±0.160.57眼壓/mmHg13.30±3.7912.95±2.750.62病程/個月3.25±0.553.44±0.840.86阻塞支/例0.78 顳上分支靜脈3117 顳下分支靜脈226 顳上分支靜脈的黃斑支154 顳下分支靜脈的黃斑支43 上半側(cè)分支靜脈23 下半側(cè)分支靜脈21 其他31激光史(有/無)62/1727/80.87高血壓病史(有/無)53/2621/140.46脈壓差/mmHg60.35±14.8059.89±14.240.88CMT/μm592.72±153.77670.63±190.840.02

注：1 kPa=7.5 mmHg

2.3 回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、基線CMT是玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后BRVO性黃斑水腫復(fù)發(fā)的危險因素(年齡OR=1.080，P=0.01；CMT：OR=1.005，P<0.01)。年齡越大、基線CMT越高，BRVO性黃斑水腫患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后黃斑水腫復(fù)發(fā)的風(fēng)險越大，需要追加注射的風(fēng)險越高。見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

項目βdfOR(95%CI)P值性別0.5311.70(0.63～4.56)0.29年齡0.0811.08(1.02～1.14)0.01眼別0.5611.75(0.64～4.78)0.28最佳矯正視力1.5414.69(0.15～146.26)0.38眼壓0.0011.00(0.87～1.15)0.97病程-0.0410.96(0.88～1.05)0.41阻塞支 1=顳上分支靜脈60.23 2=顳下分支靜脈0.9412.55(0.17～38.11)0.50 3=顳上分支靜脈的黃斑支-0.3210.73(0.05～11.75)0.82 4=顳下分支靜脈的黃斑支0.3711.45(0.08～26.21)0.80 5=上半側(cè)分支靜脈1.3113.72(0.16～86.23)0.41 6=下半側(cè)分支靜脈2.90118.22(0.62～531.66)0.09 7=其他0.9312.53(0.05～121.45)0.64激光史-0.0110.99(0.36～2.75)0.99激光時機 1=未激光20.95 2=注藥前激光-19.41101.00 3=注藥后激光0.2711.31(0.27～6.39)0.74高血壓病史0.4311.53(0.58～4.04)0.39脈壓差0.0110.99(0.96～1.02)0.48基線CMT0.0111.005(1.002～1.008)<0.01

3 討論

發(fā)生BRVO后1 a內(nèi)，黃斑水腫的發(fā)生率達5%～15%[4]。BRVO破壞了血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損，從而引起血管內(nèi)的液體成分滲漏。這些滲漏出的液體沉積在視網(wǎng)膜外叢狀層或內(nèi)核層，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫。VEGF在BRVO性黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展過程中起主導(dǎo)作用[5]。雖然治療BRVO性黃斑水腫的方法較多[6]，但目前玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為標準一線治療方案。然而，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療的一個局限性是它有可能需要進行多次注射[7]，目前的研究結(jié)果顯示，第1次注射后1 a平均需要注射1.7～2.6次來維持視力穩(wěn)定[7-10]。在抗VEGF治療的開始階段，幾乎所有的患者都會出現(xiàn)積極的應(yīng)答，但有66%～87%的患者需要追加注射[7，9]。因此，BRVO性黃斑水腫患者需要花費一定的時間和較多的費用做定期復(fù)查，以檢查黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫的情況[11-12]。如果能在術(shù)前通過分析患者的基線資料進行預(yù)測患者治療后黃斑水腫復(fù)發(fā)的可能性，這不僅能減少患者的復(fù)診頻率和復(fù)診次數(shù)，也有利于醫(yī)師更好地做好解釋工作。

目前，關(guān)于BRVO性黃斑水腫進行抗VEGF治療后復(fù)發(fā)的研究較少。國外Yoo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，如果BRVO患者術(shù)前FFA顯示黃斑中心1 mm范圍內(nèi)無灌注區(qū)的面積超過一半以上或者基線CMT>570 μm，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗后6個月內(nèi)容易再次復(fù)發(fā)。既往已有研究顯示，黃斑水腫的嚴重程度與視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的大小[14]、玻璃體內(nèi)VEGF的水平[15-16]呈正相關(guān)，推測可能是黃斑區(qū)毛細血管的低灌注或無灌注狀態(tài)促使VEGF的釋放增多，加重黃斑水腫，進而導(dǎo)致治療后黃斑水腫的復(fù)發(fā)或者持續(xù)。Noma等[17]發(fā)現(xiàn)，年齡、基線CMT、術(shù)前房水內(nèi)血小板生長因子AA(platelet-derived growth factor-AA，PDGF-AA)水平與BRVO患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的次數(shù)呈明顯正相關(guān)關(guān)系，年齡越大、基線CMT越高、術(shù)前房水內(nèi)PDGF-AA水平越高的患者，需要注射雷珠單抗的次數(shù)可能越多。與Yoo等[13]、Noma等[17]的研究結(jié)果相似，本研究也發(fā)現(xiàn)基線CMT與BRVO性黃斑水腫的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。同時，本研究結(jié)果顯示，年齡也是黃斑水腫復(fù)發(fā)的另一個危險因素，可能與年齡越大，視網(wǎng)膜血管內(nèi)的血液流變學(xué)變化及血管內(nèi)皮細胞功能退化有關(guān)。

此外，日本Yamada等[18]分析了52例BRVO性黃斑水腫患者玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗后復(fù)發(fā)的情況，發(fā)現(xiàn)只有病程是復(fù)發(fā)的唯一危險因素，即病程越長，越容易出現(xiàn)黃斑囊樣水腫的復(fù)發(fā)，發(fā)病早期進行玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗治療有利于抑制黃斑水腫的復(fù)發(fā)。國內(nèi)有研究玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療BRVO及CRVO性黃斑囊樣水腫，得出了相同的結(jié)論，認為病程為其復(fù)發(fā)的唯一危險因素[19]。本研究中雖然與單次注射組相比，復(fù)發(fā)組的平均病程似乎更長，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic回歸分析也顯示，黃斑水腫復(fù)發(fā)與病程長短無明顯相關(guān)。

目前有一些小樣本的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合術(shù)后黃斑區(qū)格柵樣視網(wǎng)膜激光光凝可以減少抗VEGF治療的次數(shù)[20-21]，分析原因可能為黃斑區(qū)格柵樣激光光凝毛細血管無灌注區(qū)能抑制局部VEGF的過度表達，從而減少血管的滲漏。本研究將單次注射組和復(fù)發(fā)組的激光治療史進行比較，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有無激光、激光次數(shù)及激光時機均不是多次注射的危險因素，尚不能證明玻璃體內(nèi)抗VEGF治療聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后的視網(wǎng)膜激光光凝能減少黃斑水腫的復(fù)發(fā)。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡和基線CMT是玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后BRVO性黃斑水腫復(fù)發(fā)的主要危險因素。在臨床工作中，遇到高齡和(或)基線CMT較高的患者，應(yīng)更加詳細地做好溝通，告知其在隨訪過程中需要進行追加注射的可能性。本研究具有一定的不足之處，部分患者未詳細記錄血脂、血液黏滯度等情況，術(shù)前血脂、血液黏滯度情況是否是雷珠單抗治療BRVO性黃斑水腫復(fù)發(fā)的危險因素，尚有待進一步研究。