腸道微生物與過敏

張宇

從20世紀初至今，隨著科學家們對腸道微生物研究的日益深入，腸道微生物與健康之間的關聯也被陸陸續(xù)續(xù)地揭示出來，其中腸道微生物與過敏性疾病的關系越來越被關注。

由于過敏性疾病會對人體健康造成過大的影響，所以該疾病被列為21世紀需重點防治的三大疾病之一，更被認作是當今世界性的重大衛(wèi)生學問題。那么它的影響究竟有多大呢？根據世界變態(tài)反應組織（WAO）對全球30個國家過敏性疾病的流行病學調查顯示，約有22%的人口患有不同種類的過敏性疾病，足見其危害程度之大。

以往，我們對待過敏性疾病的手段有限，無非是在找到并遠離過敏原的同時，服用一些抗過敏的藥物，但這無法從根本上避免過敏的發(fā)生，或者說無法找出并鏟除發(fā)病的根源。

這一局面有望在發(fā)現腸道微生物與過敏性疾病的關系之后得以解決。雖然所謂的過敏性疾病種類比較多，比如說過敏性鼻炎、哮喘、特應性皮炎、過敏性濕疹等，但歸根結底都是屬于變態(tài)反應性疾病。研究發(fā)現，影響過敏產生的最主要因素包括遺傳因素與環(huán)境因素兩個方面，由于基因無法改變，所以環(huán)境因素就顯得格外重要了。而這個環(huán)境因素，恰恰是造成近幾十年過敏性疾病高發(fā)的重要原因。諸如環(huán)境中有毒有害等過敏性物質的增加，以及食物種類的不斷拓展，都增加了過敏性疾病的發(fā)生率。

腸道微生物是環(huán)境性因素中最為重要的一個，那么它與過敏性疾病之間的關聯如何？眾所周知，過敏性疾病與免疫系統的功能息息相關。免疫系統負責生產一系列復雜的蛋白質和化學物質來保護機體免受感染、過敏及預防癌癥的發(fā)生。這些蛋白質中有一組是通過免疫β細胞產生的名為“免疫球蛋白”或“抗體”的蛋白。免疫球蛋白A（IgA）是機體粘膜層中比較占優(yōu)勢的一種抗體。腸道和肺部都是人體內擁有最大粘膜表面的器官。研究發(fā)現，IgA在這些部位的抗感染、抗過敏方面發(fā)揮了重要的作用。而作為腸道粘膜中的重要成員之一，腸道微生物是腸道免疫系統的重要刺激因素，它們通過不斷地刺激機體局部或全身免疫應答反應，促進腸黏膜相關淋巴組織的成熟，刺激IgA的產生和作用的發(fā)揮，從而增強腸黏膜的屏障功能。

過敏的秘密

腸道微生物在免疫反應過程中的作用主要可歸納成兩方面：一方面，腸道微生物的不合理建立會誘發(fā)過敏。另一方面，腸道微生物的紊亂會加重過敏。

研究發(fā)現，腸道微生物在生命早期時的異常建立可能是引起過敏和哮喘的關鍵因素。在生命早期，胎兒腸道內是沒有任何微生物的。在胎兒出生過程中，細菌通過陰道分泌物攝入、口腔攝入、皮膚接觸以及空氣吸入等途徑進入新生兒腸道，并在腸道內迅速定植繁殖，形成屬于其個人的腸道微生態(tài)環(huán)境。而且，在腸道微生物建立過程中，諸如分娩方式、喂養(yǎng)方式、環(huán)境、藥物等都會干擾新生兒腸道微生物的組成和定植時間，所以每個人的腸道微生物都是不同的。

在正常情況下，人體腸道微生物主要分為9個菌門，分別是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌門、螺旋菌門、藍藻菌門以及 Vadin BE97 菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門中的菌群占腸道菌群總數的 90% 以上。但是，它們在嬰兒建立過程中并不是一下子都具備的，也并不是一成不變的。最先定植的微生物主要是葡萄球菌、腸桿菌、鏈球菌等需氧菌和兼性厭氧菌。這些細菌往往是最多，也是最容易定植的菌類，但對身體卻幾乎無益甚至有害。隨著氧氣的逐漸消耗， 諸如雙歧桿菌、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等嚴格厭氧菌會逐漸取代需氧菌和兼性厭氧菌的優(yōu)勢地位，成為優(yōu)勢菌群，并在腸道中大量繁殖。直到嬰兒約1歲時，腸道菌群結構才類似于成人，并在隨后的1～2年內逐步完善。

來自韓國的Sung-Wook Hong團隊一直在研究微生物群對過敏和免疫系統的影響。他們發(fā)現，在沒有腸道微生物的無菌環(huán)境中長大的小鼠，在斷奶后開始吃固體食物時，會突然產生高水平的抗體。為了探明原因，他們將小鼠分為兩組，一組繼續(xù)喂食正常的食物，另一組只喂食含有必需氨基酸、維生素和葡萄糖的食物，創(chuàng)造沒有任何物質可以刺激免疫系統的組別。結果發(fā)現，正常飲食的小鼠會自發(fā)產生免疫反應，而無抗原飲食的小鼠則不會。這表明，缺乏健康的腸道微生物群與食物引發(fā)的小鼠免疫反應存在關聯。這種關聯就在于，當抗體檢測到過敏原時，它們會觸發(fā)導致過敏癥狀的炎癥性化學物質的釋放。

在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的一篇研究也表明，將健康嬰兒供體的腸道微生物移植到小鼠身上，能夠保護小鼠攝入牛奶后產生過敏反應，而從牛奶過敏的嬰兒身上移植的腸道微生物則沒有上述效應。所以，這個動物實驗的結論也恰好證明了：為什么嬰幼兒容易表現出對食物的高敏感性？根源恰恰在于沒有合理的腸道菌群分布。從這個層面來說，適當地幫助嬰兒盡快建立合理的腸道微生物十分必要，或許能減少他們因食物造成的胃腸道過敏，以及其他因素誘發(fā)的呼吸道過敏。

除了腸道微生物的不合理建立會誘發(fā)過敏的產生之外，腸道微生物的紊亂也會加重過敏的發(fā)生。

腸道微生物的紊亂會誘發(fā)包括癌癥在內的多種疾病，研究報告顯示，它與過敏性疾病的發(fā)生也有著千絲萬縷的聯系。一項來自韓國的研究稱，通過對包括90例濕疹患者在內，年齡跨度從嬰幼兒到成年人的132名受試者的腸道微生物進行分析，研究人員發(fā)現柔嫩梭菌的豐度與過敏性皮炎密切相關。在過敏性皮炎患者的腸道中，這種菌明顯增多。無獨有偶，來自法國國家科學研究院、法國國家健康與醫(yī)學研究院、法國里昂第一大學及美國NIH的研究人員，利用一種病毒檢測系統也發(fā)現了腸道微生物組成和皮膚過敏之間的關系，并將該發(fā)現發(fā)表在了《PNAS》上，宣稱腸道微生物可能帶來潛在的皮膚過敏新療法。

國外科學家在一項對過敏性患兒和健康兒童糞便的研究中，發(fā)現過敏性患兒腸道中乳桿菌和雙歧桿菌數量較低，而需氧菌如大腸桿菌和金黃色葡萄球菌比例較高，且愛沙尼亞兒童糞便中產乳酸桿菌較瑞典兒童更為常見。既往研究證實，以乳酸桿菌、雙歧桿菌為主的專性厭氧菌會與腸黏膜表面特異性受體結合，構成腸黏膜上皮的生物屏障，協助機體抵御外源性致病菌的入侵。這對維持機體正常的免疫功能有著舉足輕重的作用。正是由于各種原因導致的乳桿菌和雙歧桿菌的數量的降低，以及需氧菌的不斷增多，才造成了腸黏膜上生物屏障的破壞，增加了過敏的風險。

腸道菌群紊亂的秘密

究竟是什么原因誘發(fā)腸道菌群紊亂，最終誘發(fā)過敏呢？盡管原因很多，但國外研究認為，濫用抗生素的影響最為突出。研究發(fā)現，過量或者長期使用抗生素在殺死病原微生物的同時，也會殺死腸道中包括雙歧桿菌、乳桿菌等在內的有益菌群，而金黃色葡萄球菌等需氧菌則趁機而入，最終導致腸道菌群紊亂?，F已證明，抗生素在臨床和食品生產過程中的濫用會改變人類機體的腸道微生物群落組成，從而引發(fā)腸道微生物生態(tài)失調，增加諸如哮喘癥和食物過敏等過敏反應的發(fā)生率。

戰(zhàn)勝過敏任重道遠

既然已經發(fā)現在腸道微生物組成中某些菌群的缺失或增加都會導致過敏的發(fā)生，那么是不是對人體腸道菌群進行針對性地補充或減少，就能降低過敏發(fā)生了呢？理論上當然是可行的，但是目前還無法做到。原因在于以下三方面：

其一，體外有效分離培養(yǎng)腸道微生物尚存在困難。雖然目前我們已經分離出很多種腸道微生物，但是還無法對所有微生物進行分離和培養(yǎng)。即使培養(yǎng)出腸道微生物，也還需要進行工業(yè)化生產的工藝設計、菌活性的保持，更重要的是還需要經歷各種嚴格的安全性評價。

其二，分離的腸道菌株作用機制不明確。即便是已經分離和培養(yǎng)的微生物，其在進入體內的作用機制也尚不明確，它們可能是單獨作用，也可能是多菌株協同作用。也就是說，即便糞菌移植作用明顯，也不代表從里面分離得到的菌株有用。

其三，腸道微生物與人體間作用機制的整體性尚需驗證。盡管現在關于腸道微生物與健康的效應研究越來越多，相關的正面結論也比較多。但是關于腸道微生物與健康之間的效應、機制在學界尚存在一定的爭議，甚至結果間也存在著矛盾。也就是說，利用腸道菌群改善過敏的實驗目前仍停留在研究層面，尚不足以應用到臨床。

未來研究結論如何，我們不得而知，但現有的研究和證據似乎在為我們解決過敏性疾病指引方向，我們所要做的就是靜靜地等待?？梢云诖氖?，隨著研究的不斷深入，腸道微生物與過敏性疾病乃至與大健康之間的關系會逐漸清晰，腸道微生物也將成為預防和治療人類疾病的又一利器。