青年男性雙足疼痛伴無汗20年
——法布里病

余炎炎朱敏洪道俊

1 臨床資料

患者男性，21歲，主因“雙足疼痛伴無汗20年，加重2年”于2019年10月9日就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科。

患者父親代訴，患者自1歲左右開始經(jīng)常在夏天氣溫高時(shí)哭訴腳痛，下午和晚上嚴(yán)重，輕撫后疼痛可減輕，足部活動(dòng)正常。當(dāng)時(shí)局部無紅腫、皮疹或顏色改變，無關(guān)節(jié)畸形，無潰破。其后發(fā)現(xiàn)患者雙下肢不出汗，特別是足部完全無汗?；颊?歲時(shí)訴雙腳底板前部有刀割樣疼痛不適，天熱時(shí)出現(xiàn)，但接觸冷熱水后疼痛無明顯變化。癥狀持續(xù)存在，無下肢活動(dòng)障礙。2年前開始癥狀明顯加重，主要表現(xiàn)為氣溫升高時(shí)即出現(xiàn)雙足踝以下刀割樣或火燒樣疼痛，足底最嚴(yán)重，一般于下午2點(diǎn)左右至夜間12點(diǎn)左右出現(xiàn)并呈持續(xù)性疼痛。疼痛無放射性，接觸冷刺激后有所緩解。氣溫不高時(shí)，感雙足部酸脹不適感。四肢皮膚出汗少，特別是雙下肢遠(yuǎn)端幾乎不出汗。起病以來，生長發(fā)育正常，無心慌胸悶，二便功能正常。既往史無其他特殊疾病史，無特殊藥物或毒物接觸史。父母身體健康，有4個(gè)舅舅（圖1A），其中3個(gè)舅舅有類似肢體疼痛病史（具體不詳），大舅（II2）50歲左右突然死亡，二舅（II4）40余歲死于“腎衰竭”，三舅（II5）30 余歲死亡（具體不詳）。

體格檢查：消瘦體型，體溫：36.6℃，脈搏 70次/min，呼吸 15次/min，血壓 120 mmHg/75 mmHg，心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。在臍周、下腹部、腰部、臀部、腹股溝、會(huì)陰部可見隆起皮膚表面的暗紅色、多發(fā)散在、大小不等、形狀不規(guī)則、壓之不褪色的皮疹（圖1B），四肢末梢皮膚干燥菲薄，雙下肢不腫，其余內(nèi)科體檢未見異常。意識清楚，言語流利，高級神經(jīng)活動(dòng)和腦神經(jīng)檢查未見明確異常。四肢肌肉和軀干肌無明顯萎縮，肌力5級。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)完成準(zhǔn)確。雙側(cè)肢體感覺對稱存在。腹壁反射對稱引出，四肢腱反射對稱引出，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸均正常，甲狀腺功能正常，自身免疫相關(guān)抗體陰性。雙側(cè)眼底照相未見異常。四肢神經(jīng)電圖檢查示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅、潛伏期正常。左正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率正常，潛伏期正常。右脛神經(jīng)H反射潛伏期正常。雙側(cè)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)皮膚交感反射波幅顯著降低（11.2～41.9 μv，正常值：下肢＞600 μv；上肢＞900 μv）。右股四頭肌和右脛前肌針極肌電圖未見異常。普通心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖未見明顯異常。超聲心動(dòng)圖示心臟構(gòu)筑結(jié)構(gòu)和瓣膜功能正常，射血分?jǐn)?shù)63%。肝、膽、胰、脾、雙腎彩超未見異常。胸片正側(cè)位未見異常。頭顱MRI及MRA未見明顯異常。

周圍神經(jīng)和皮膚病理檢查：取患者左側(cè)腓腸神經(jīng)和切口周圍皮膚行組織病理檢查。神經(jīng)石蠟切片HE染色普通光鏡未見炎細(xì)胞浸潤和結(jié)構(gòu)異常。皮膚石蠟切片HE染色普通光鏡顯示皮膚構(gòu)筑結(jié)構(gòu)正常，未見壞死和炎癥改變。神經(jīng)半薄切片甲苯胺藍(lán)染色顯示：神經(jīng)束衣成纖維細(xì)胞內(nèi)可見大量串珠樣排列的顆粒樣深染物質(zhì)（圖2A），神經(jīng)束衣及小血管壁（微小動(dòng)脈、微小靜脈及毛細(xì)血管）內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可見深染的顆粒樣物質(zhì)?？梢姴糠直∷枨实挠兴枭窠?jīng)纖維。皮膚半薄切片甲苯胺藍(lán)染色顯示：皮下組織內(nèi)個(gè)別微小靜脈平滑肌細(xì)胞可見少量類顆粒樣物質(zhì)，血管腔內(nèi)無栓子形成，汗腺結(jié)構(gòu)大致正常。周圍神經(jīng)透射電鏡檢查顯示：神經(jīng)束衣可見大量板層樣或斑馬體樣嗜鋨髓樣物質(zhì)沉積（圖2B）。有髓神經(jīng)纖維正常-輕度減少，可見薄髓纖維、有髓神經(jīng)纖維軸索水腫變性改變，偶見再生簇現(xiàn)象，提示輕度髓鞘和軸索損害（圖2C）。皮膚組織透射電鏡檢查在汗腺上皮細(xì)胞內(nèi)，可見大量嗜鋨性板層樣小體和斑馬體結(jié)構(gòu)（圖2D）。

圖1 家系圖和先證者皮膚改變 家系圖（A）箭頭所示為先證者，家系內(nèi)3個(gè)舅舅有和先證者類似肢體疼痛病史。先證者臍周（B）、臀部（C）等部位可見皮膚角化瘤

圖2 病理圖片 神經(jīng)半薄甲苯胺藍(lán)染色顯示有髓神經(jīng)纖維正常-輕度減少，神經(jīng)束衣的成纖維細(xì)胞內(nèi)可見大量呈串珠樣排列的顆粒樣深染物質(zhì)（A，箭頭）。神經(jīng)電鏡檢查顯示神經(jīng)束衣可見大量板層樣或斑馬體樣嗜鋨髓樣物質(zhì)沉積（B），薄髓纖維和有髓神經(jīng)纖維軸索變性（C）。皮膚電鏡顯示汗腺上皮細(xì)胞內(nèi)可見大量的嗜鋨性板層樣小體和斑馬體結(jié)構(gòu)（D）

基因檢查：二代測序顯示α-半乳糖苷酶A（α-GalA）的GLA基因上存在一個(gè)半合子突變c.1000-1G＞A，家系驗(yàn)證顯示其母親為雜合突變，其父親為野生型，一代測序也證實(shí)該突變（圖3）。該突變位于第6號內(nèi)含子3’端的最后一個(gè)核酸位點(diǎn)，可能導(dǎo)致外顯子的剪切障礙，且該位點(diǎn)為文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道法布里病相關(guān)突變[1]。

圖3 基因突變分析。先證者GLA基因上存在一個(gè)半合子突變c.1000-1G＞A，家系驗(yàn)證顯示其母親為雜合突變，其父親為野生型，提示家系共分離

治療：確診后給予患者阿米替林片100 mg每晚1次，普瑞巴林膠囊75 mg 2次/日，甲鈷胺注射液0.5 mg肌肉注射1次/日?；颊咴V肢體疼痛癥狀持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度均有所改善，但癥狀仍然存在。因?yàn)榻?jīng)濟(jì)困難，患者沒有進(jìn)一步尋求酶替代治療。

2 討論

法布里?。‵abry disease）是由于 α-半乳糖苷酶 A活性下降或消失致溶酶體功能異常的遺傳性罕見病，國外報(bào)道在男性新生兒中的發(fā)病率為1/40000～1/110000，出生患病率為1/100000，國內(nèi)尚無發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)[1-2]。2018年5月22日國家衛(wèi)健委發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中，法布里病是一個(gè)具有代表性的罕見病。

法布里病目前被認(rèn)為是一種X連鎖顯性遺傳疾病，往往男性（半合子）臨床表現(xiàn)及分型重于女性（雜合子）。發(fā)病年齡多在兒童期和青少年期，表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，特別是皮膚、眼、耳、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道等癥狀突出[3]。因?yàn)槭芾鄣亩嘞到y(tǒng)系，導(dǎo)致法布里病臨床異質(zhì)性非常顯著，不同的患者在就診過程中可能就診于不同科室，是導(dǎo)致該病診斷延誤的重要原因。多數(shù)法布里病在中后期出現(xiàn)腎臟或者心腦血管病變而危及生命，因而國內(nèi)《中國法布里（Fabry?。┰\治專家共識》就是由腎臟內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)合其他多學(xué)科醫(yī)生聯(lián)合制定[4]。作為神經(jīng)科醫(yī)生，經(jīng)常在臨床工作中遇到以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)或特征性病變的內(nèi)科系統(tǒng)疾病，診斷及鑒別診斷尤其困難。因溶酶體貯積而導(dǎo)致多系統(tǒng)功能受損的法布里病，作為罕見性遺傳病也是其中最難進(jìn)行鑒別的一類。我們應(yīng)該更多地了解這些罕見病的臨床表現(xiàn)及必要的輔助檢查方法，擴(kuò)展診斷思路。因此，臨床?？漆t(yī)生在詢問家族病史的過程中，要有多系統(tǒng)疾病的意識，不然極易漏診；基層全科醫(yī)生要有基本的遺傳病概念，不然找不到診斷方向。該先證者的3個(gè)舅舅都有和先證者類似的癥狀，且成年期不明原因死亡，高度提示遺傳性疾病可能，且X連鎖可能性大?；颊呒彝ラL期生活在恐懼之中，但一直沒有得到疾病診斷，提示我國罕見病診療在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)還有很多工作要做。

無特殊體征的肢體疼痛，是法布里病常見的癥狀之一[5]。本例患者因?yàn)榧蚁祪?nèi)有類似患者，故家屬一直認(rèn)為患者肢體疼痛是一種器質(zhì)性疾病。但臨床上，經(jīng)常能夠遇到患者的肢體疼痛長期被診斷為“功能性疾病”，究其原因就是疼痛不伴紅腫，肢體外形和皮膚幾乎沒有任何異常，不影響肢體活動(dòng)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查幾乎完全正常。法布里病患者肢體疼痛的特點(diǎn)為下肢明顯，并以指趾端為主的發(fā)作性刺痛和燒灼樣疼痛，一般持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)周。誘發(fā)因素為發(fā)熱、天氣變暖，也包括運(yùn)動(dòng)、緊張和飲酒。隨病程的延長而疼痛可逐漸減輕，但自主神經(jīng)損害癥狀逐漸明顯。本例患者肢體疼痛癥狀基本符合上述特點(diǎn)，但是疼痛的嚴(yán)重程度卻逐步加重，提示臨床癥狀的多樣性。盡管疼痛癥狀非常明顯，但是神經(jīng)系統(tǒng)查體和電生理檢查在疾病早期常沒有明顯異常發(fā)現(xiàn)，診斷周圍神經(jīng)病困難。有研究推測其原因可能是疼痛發(fā)作與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致患者對溫度改變的敏感度增加，小直徑傳入神經(jīng)纖維損害可能是疼痛發(fā)作的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[6]。本例患者皮膚交感反應(yīng)電位出現(xiàn)顯著的異常，也提示小纖維異?？赡苁瞧潆娚碜兓幕A(chǔ)。

該患者在門診就診時(shí)就得到了初步的診斷，其關(guān)鍵線索就是發(fā)現(xiàn)了典型的皮疹改變。皮膚血管角質(zhì)瘤是法布里患者典型的早期表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為小而凸起的皮膚紅色斑點(diǎn)，多分布于“坐浴”區(qū)(生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè))，也可出現(xiàn)在背部、口周或身體其他部位，血管角質(zhì)瘤的數(shù)量和分布范圍可隨著病程進(jìn)展而增加[7]。此外，在腹部和骶部還可以存在紫紅斑以及面頰部淡紅色網(wǎng)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張。許多患者出現(xiàn)排汗障礙，其原因除自主神經(jīng)功能障礙外，還與溶酶體內(nèi)的異常沉積物，直接導(dǎo)致汗腺細(xì)胞損傷以及供應(yīng)汗腺的血管狹窄，造成缺血性改變有關(guān)[8]，該例患者皮膚活檢就在汗腺上皮細(xì)胞內(nèi)可見大量的斑馬體結(jié)構(gòu)。

盡管根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理改變、基因突變分析，可以確診本例為法布里病，但是沒有完善α-半乳糖苷酶A活性測定是一個(gè)缺憾。酶活性檢測可采取外周血白細(xì)胞、血漿、血清或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞等[9]。在男性患者中，該酶的活性常明顯下降，故男性患者可通過酶活性檢測確診，而約20%～30%的女性患者的酶活性可在正常范圍，故而對于女性患者不能單純靠酶活性作出診斷，此時(shí)需要結(jié)合血、尿GL3和血漿脫乙?；鵊L3(1yso-GL3)測定、病理檢查、基因檢查等綜合判斷。盡管酶活性檢查簡易快速，但是在國內(nèi)僅個(gè)別醫(yī)療中心能夠進(jìn)行，目前第三方檢測機(jī)構(gòu)也不能提供此項(xiàng)檢測。因此，神經(jīng)生化檢測能力低下是我國罕見病診斷推動(dòng)路程中的一大阻礙。

多數(shù)罕見病目前缺少有效的治療方法，但是法布里病的酶替代治療已經(jīng)進(jìn)入臨床[10]。2019年12月20日我國藥監(jiān)局已批準(zhǔn)注射液阿加糖酶β進(jìn)口注冊申請，這是國內(nèi)獲批的首個(gè)用于治療法布里病的藥物。盡管面臨著昂貴的醫(yī)療費(fèi)用，但新藥的出現(xiàn)為法布里病患者提供了希望。本例患者來自農(nóng)村，家境不能承受高額的酶替代治療，隨著病程的演進(jìn)，患者更多的器官可能出現(xiàn)臨床受累。因此，國家醫(yī)保系統(tǒng)或者社會(huì)慈善機(jī)構(gòu)應(yīng)該盡快地制定相關(guān)政策和輔助措施，以幫助這些需罕見病患者，改善其生存質(zhì)量。