經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲的黑質(zhì)高回聲診斷帕金森病的研究進展

楊旭柳 房亞蘭

目前帕金森?。≒arkinson disease，PD）的發(fā)病機制還未明確[1]。有研究表明，黑質(zhì)（substantia nigra，SN）是 PD 病理生理學中重要的結(jié)構(gòu)之一，甚至可以認為是唯一可信的與神經(jīng)元丟失密切相關的腦結(jié)構(gòu)[2]。該中腦核團中神經(jīng)元丟失和多巴胺含量缺乏通常導致運動障礙的發(fā)生[3]。經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲（transcranial ultrasound，TCS）可以觀察黑質(zhì)結(jié)構(gòu)，且具有無創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟的優(yōu)點，更易于在臨床廣泛推行開展。自1995年BECKER等[4]首次報告了PD患者的SN超聲高回聲性（SN+）以來，許多研究開始投入證實TCS對于PD診斷及鑒別診斷的意義。目前歐洲神經(jīng)科學聯(lián)盟和我國最新的PD診斷指南都認可了TCS的輔助診斷價值，但迄今為止，對SN+形成的機制、統(tǒng)一的判定方法、PD患者SN+的特點及診斷與鑒別診斷的作用等方面的認知仍沒有十分明確。本文就現(xiàn)階段關于TCS對PD的研究進展進行概述。

1 SN+形成的機制

SN+的潛在病因還不十分清楚，目前的研究主要集中在鐵含量增加和神經(jīng)炎癥兩方面的討論。1999年BERG等[5]首先發(fā)現(xiàn)了大鼠體內(nèi)鐵含量與SN+的正相關性，隨后LANGE等[6]在人的尸解腦組織中印證了這一現(xiàn)象，并且提出與銅或鈣無關。后來有研究[7-8]分別報告了SN+和神經(jīng)黑色素減退與小膠質(zhì)細胞激活之間的相關性。2014年ZHANG等[9]解釋了鐵與神經(jīng)炎癥之間的關系，鐵通過激活小膠質(zhì)細胞和產(chǎn)生神經(jīng)毒性因子介導神經(jīng)炎癥，從而誘導多巴胺能神經(jīng)變性，但在校正了鐵和神經(jīng)黑色素含量的腦組織中也同樣發(fā)現(xiàn)有SN+的現(xiàn)象，說明一定還存在其他的原因。有研究發(fā)現(xiàn)了LRRK2基因與SN+相關[10]。LRRK2基因是一種常染色體顯性PD基因，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和激活小膠質(zhì)細胞[11-12]。就鐵含量的考慮，也涉及很多方面，包括從外周系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵轉(zhuǎn)運增加，細胞內(nèi)鐵釋放減少和腦中鐵沉積過多[13]。可以看出，鐵含量增加和神經(jīng)炎癥似乎只是SN+形成機制中的某一環(huán)節(jié)，而真正的源頭所在仍需進一步研究。

2 SN+的判定方法

目前TCS判定PD SN+的指標包括定性與定量。定性指標主要采用BARTOVA等[14]提出的劃分方法：Ⅰ級:呈均勻分布低回聲；Ⅱ級:可見散在點狀、細線狀稍高回聲；Ⅲ級:回聲呈斑片狀增強并低于腳間池回聲；Ⅳ級:回聲呈斑片狀增強并等于腳間池回聲；Ⅴ級:回聲呈斑片狀增強并高于腳間池回聲。OKAWA等[15]提出了一種半定量分級法，Ⅰ級:無高回聲或僅有微量高回聲；Ⅱ級:少量高回聲；Ⅲ級:中等程度高回聲；Ⅳ級:明顯高回聲。常用的定量指標主要有兩個，一是SN+的面積，WALTER等[16]將SN的高回聲性定義為平面測量的SN回聲增高區(qū)域的大小超過在正常群體中獲得的預定截斷值。如果SN超過一般健康人群的第90百分位，SN被評為顯著高回聲，如果在第75和第90百分位數(shù)之間為中等高回聲，如果測量的面積低于第75百分位，則認為正常[17]。二是雙側(cè)SN+總面積與中腦總面積的比值（S/M），HUANG等[18]把比值≥7%視為陽性。臨床工作中，更多側(cè)重于對此兩種定量指標的關注和研究，但由于使用設備或研究人群的不同，截斷值的劃分尚無統(tǒng)一標準，第75百分位的劃分主要在0.18～0.25 cm2[19]，S/M值也存在差異。

圖1 經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲圖像 A為某健康者的經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲圖像，正中為超聲低回聲性蝴蝶形中腦結(jié)構(gòu)，其內(nèi)無明顯高回聲性區(qū)；B為某帕金森病患者的經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲圖像，中腦結(jié)構(gòu)內(nèi)的雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)為團狀強回聲性

3 PDSN+的特征及影響因素

3.1 不對稱性PD通常是一種不對稱疾病[20]。運動癥狀通常首先影響身體的一側(cè)，最初受影響的一側(cè)在整個疾病過程中始終是受影響更大的一側(cè)[21]。這種功能不對稱也反映在SN病理學中。許多大型研究報道PD患者的SN+在左右兩側(cè)之間分布不均，左側(cè)SN+面積幾乎總是大于右側(cè)[18，22-24]，而TOOMAS等[25]則是提出起始側(cè)SN+（即首先表現(xiàn)出臨床癥狀的身體側(cè)的對側(cè)）明顯大于非起始側(cè)SN+（即首先表現(xiàn)出臨床癥狀的身體側(cè)的同側(cè)）而左側(cè)及右側(cè)SN+之間沒有顯著差異。

3.2 穩(wěn)定性 關于SN+的穩(wěn)定性存在很大爭議。大多數(shù)研究表明SN+是疾病進展期間的穩(wěn)定標志物，不隨病程持續(xù)時間或疾病嚴重程度而變化[26-28]，而另一些研究則認為它們之間存在正相關關系[4，29]。與年齡關系的研究爭議更大，有研究發(fā)現(xiàn)在 30～75 歲之間 SN+是保持穩(wěn)定的[18，22，24]，青春期和＞75歲的SN+的面積可能會輕微增加[18，24]。另一些研究提出發(fā)病年齡是PD SN+形成的獨立危險因素，年齡越大SN+陽性率越高[13，26，29]。最近又有研究報道了 SN+與年齡之間呈負相關性[25，27]。

3.3 其他影響因素 其他的影響因素還包括對性別、起病形式、血尿酸水平及基因等的研究。許多研究發(fā)現(xiàn)了男性性別對SN+的影響[22-23]，在中年發(fā)病患者中，男性性別似乎可以作為SN+的獨立危險因素[23]。這也許是由于女性更高的雌激素水平降低了鐵含量的緣故[22]。起病形式與SN+之間可能也存在相關性，強直型或混合型PD比震顫型PD具有更大的SN+[27]，但也有研究認為其無關[26]?；蛞彩桥cSN+相關的一方面，SN+與健康人群的PD家族史相關[22]，在引起PD的葡萄糖腦苷脂酶基因突變和富含亮氨酸的重復激酶-2基因突變的無癥狀攜帶者中也發(fā)現(xiàn)了SN+[30-31]。血尿酸水平似乎是SN+的一個保護因素[26]。

4 SN+在PD診斷中的價值

TCS可以用于PD的評估診斷。一項對4494名PD患者進行的薈萃分析顯示[32]，PD患者的SN+陽性率為84%，而健康人群只有10%。最近的一項meta分析顯示[19]，SN+對于PD的診斷敏感性為84%，特異性為85%；區(qū)分PD與健康人群的敏感性為85%，特異性為89%；區(qū)分PD與其他帕金森綜合征的敏感性為82%，特異性為74%。

SN+也存在于無癥狀的健康人群中。而這些人與SN回聲性正常的健康人相比，其在指令運動中可能表現(xiàn)稍差[29]。PD高風險人群，比如具有PD陽性家族史或無癥狀PD相關基因突變攜帶者，SN+的發(fā)生率明顯更高[22，30-31]。此外，PD的前驅(qū)癥狀，如特發(fā)性嗅覺喪失、抑郁、快動眼期睡眠行為障礙等，與SN+的較高發(fā)生率相關[33]。SN+的個體還可能具有輕微的認知缺陷，他們似乎在言語記憶方面表現(xiàn)更差，類似于在PD中看到的認知功能障礙[34]。尸體神經(jīng)影像學研究表明PD相關的神經(jīng)元功能障礙、細胞損失和突觸核蛋白病理學在臨床癥狀出現(xiàn)的前幾年就已存在并且可能進行臨床診斷[35]。這意味著SN+具有黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的亞臨床功能不全的提示作用，可以作為PD高危人群的一個預測因子[36]。在BERG等[37]研究的PD相關風險標記列表中，SN+的陽性似然比為4.7，高于許多其他風險和前驅(qū)標記的似然比。

事實上，臨床工作中我們同樣發(fā)現(xiàn)有一部分高度懷疑PD，但SN未呈現(xiàn)高回聲性（SN-）的患者。有研究隨訪發(fā)現(xiàn)[38]，SN+組的患者對多巴胺能治療具有良好且持久的反應，相比之下，SN-疑似PD患者對多巴胺能治療缺乏應答，這就提示我們在臨床決策時，避免對這類患者進一步增加藥物劑量，防止無用治療。

5 SN+在PD鑒別診斷中的價值

PD的精準診斷是有挑戰(zhàn)性的。2013年歐洲神經(jīng)科學會聯(lián)盟A級推薦了TCS用于PD的診斷以及PD與繼發(fā)性帕金森病和非典型帕金森綜合征的鑒別診斷，但同時指出其特異性是有限的[20]。就TCS而言，聯(lián)合SN+與其他陽性發(fā)現(xiàn)可以幫助提高特異性。EDSON[39]和YILMAZ等[40]總結(jié)了運動障礙疾病的TCS表現(xiàn)：多系統(tǒng)萎縮通常具有正常SN和腦室大小，而豆狀核高回聲性（LN+）陽性率高（67%～75%）；進行性核上性麻痹通常表現(xiàn)為擴大的第三腦室和LN+（陽性率分別為79%和73%），而SN+的陽性率較低（28%），Richardson綜合征亞型相比于進行性核上性麻痹-帕金森綜合征亞型，LN+陽性率更高，第三腦室寬度更大，而SN+陽性率更低；兩側(cè)的SN+大小的不對稱指數(shù)≤1.15，可能提示路易體癡呆；藥物相關的帕金森綜合征和血管性帕金森綜合征沒有SN+表現(xiàn)；特發(fā)性震顫的SN+陽性率較低；肌張力障礙，尤其是頸部肌張力障礙，LN+的陽性率較高；肝豆狀核變性的LN+多為雙側(cè)；快動眼期睡眠行為障礙的SN回聲減低；中腦中縫的回聲減低代表著抑郁風險增加；尾狀核高回聲性與藥物引起的精神病有關（表 1）。

TCS是一種有前景的工具，具有診斷和鑒別診斷以及預測高風險人群的價值，另外其在深部腦刺激治療中的電極定位也受到越來越多的關注[40]。但目前對SN+的認知不夠，尚未制定出統(tǒng)一的操作規(guī)范及明確的判定值，這需要更多的研究以支持臨床工作與科學探索的進一步發(fā)展。此外，顳窗條件是TCS檢查無法避免的一個弱點。歐洲人群有4%～15%顳窗條件不足，而亞洲人群有15%～60%[41]。我們期待未來有更先進的技術(shù)來解決這一問題。

表1 TCS在PD鑒別診斷中的價值