自身免疫性胰腺炎繼發(fā)胰腺癌1例診治分析

魯葆春 楊建輝 陳志良 王亞利 童晨豪

患者男，64歲。因“右上腹痛伴尿黃5d”于2016年11月19日入院。入院體檢：皮膚鞏膜輕度黃染，腹部平軟，上腹壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：血白細(xì)胞正常，ALT 180U/L，AST 72.3U/L，TBil 46μmol/L，DBil 33.4μmol/L，血尿淀粉酶正常，免疫指標(biāo)IgG、IgG4無異常，腫瘤指標(biāo)正常。超聲檢查示：胰頭部低回聲區(qū)，主胰管輕度擴(kuò)張，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊增大，膽囊壁多發(fā)結(jié)晶伴囊壁毛糙。上腹部CT檢查示：膽囊增大，囊內(nèi)未見異?；芈?，膽總管下段狹窄，管壁增厚伴強(qiáng)化，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，胰腺體積腫大，胰頭部明顯，實質(zhì)密度尚均勻，增強(qiáng)后未見明顯異常強(qiáng)化灶（圖1）。上腹部MRI檢查示：胰腺呈臘腸樣外觀，以胰頭腫大明顯，呈高T2W、高DWI信號，T1WI信號偏低，胰管輕度擴(kuò)張，膽總管下段未顯示，動脈期胰腺漸進(jìn)性強(qiáng)化，較均勻，膽囊增大，囊壁增厚，膽囊內(nèi)未見充盈缺損（圖2）。磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查示：肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝總管及膽總管中上段擴(kuò)張，其內(nèi)信號未見異常，膽總管下段未見顯示，胰頭及胰體尾部腫大，以胰頭腫大明顯，信號較均勻，胰管輕度擴(kuò)張，邊緣毛糙（圖3）。膽胰超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查示：彌漫性胰腺腫大，實質(zhì)回聲減低，內(nèi)部回聲均勻，胰管輕度擴(kuò)張（圖4），EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查示：胰腺腺泡細(xì)胞上皮巢團(tuán)。臨床擬診自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），予以潑尼松龍片 30mg/d，患者腹痛緩解出院，囑其繼續(xù)服藥，2周門診復(fù)查肝功能正常，激素減量，共服用4周后自行停藥，未來院復(fù)查。

出院9個月后，患者再次出現(xiàn)腹痛，故于2017年8月22日再次入住本院，入院后查體：皮膚鞏膜無黃染，心肺聽診無殊，腹平軟，右上腹壓痛，無反跳痛，墨菲征陽性。實驗室檢查：白細(xì)胞11.9×109/L，血淀粉酶正常，肝功能、CA19-9正常；腹部B超檢查示：膽囊壁增厚，膽囊結(jié)石。腹部CT檢查示：膽囊增大，囊壁增厚，胰腺形態(tài)正常，實質(zhì)密度均勻，增強(qiáng)后呈均質(zhì)強(qiáng)化（圖5）。臨床診斷：膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎，于2017年8月29日行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，術(shù)中膽道造影提示膽總管下端通暢（圖6）。

患者于2018年1月3日復(fù)查腹部B超提示：膽胰管擴(kuò)張（較前明顯），膽總管結(jié)石。血生化、腫瘤指標(biāo)正常，無不適癥狀。1月8日腹部CT檢查示：膽囊切除術(shù)后，膽總管中下段節(jié)段性狹窄，伴膽胰管擴(kuò)張（圖7），胰腺形態(tài)正常。再次入院于1月11日行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)＋內(nèi)鏡膽管取石術(shù)＋內(nèi)鏡膽道腹膜金屬支架植入，造影提示膽總管上段擴(kuò)張，中下段狹窄，胰管不規(guī)則擴(kuò)張（圖8），術(shù)中胰管插管失敗，術(shù)中膽管刷檢示：少量腺上皮細(xì)胞，部分細(xì)胞呈化生性改變，未見癌細(xì)胞。術(shù)后順利出院。

患者于2018年5月20日復(fù)查腹部CT檢查示：腹膜金屬支架已脫出，膽總管下段壁增厚伴狹窄，伴其上膽總管及肝內(nèi)外膽管及胰管明顯擴(kuò)張，胰腺形態(tài)正常（圖9）。MRCP檢查示膽總管下段狹窄，伴肝內(nèi)外膽管、胰管擴(kuò)張較前明顯（直徑＞5mm）（圖10）。生化檢查示ALT 158.3U/L，AST 102.3U/L，GGT 1 055.6U/L，TBil 33.8μmol/L，DBil 25.6μmol/L，CA19-9 136.71U/ml。遂收住入院進(jìn)一步診治。經(jīng)本院肝膽胰MDT團(tuán)隊討論，考慮患者雖無膽胰管惡性腫瘤病理依據(jù)，但膽胰管梗阻漸進(jìn)性加重，CA19-9升高，結(jié)合病史特點(diǎn)，不排除膽胰管惡性病變。與患者及家屬溝通并同意后，于5月31日在全麻下行腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)，胰十二指腸切除標(biāo)本（圖11，插頁）肉眼觀：切除胰腺頭部大小6cm×5.5cm×3.5cm，剖面見膽總管擴(kuò)張，內(nèi)徑2.0cm，黏膜光滑，下端局部僵硬，質(zhì)偏硬，胰管擴(kuò)張，黏膜粗糙，胰腺實質(zhì)組織質(zhì)偏硬，第8、13組淋巴結(jié)腫大，大小約3.0cm×2.5cm，剖面呈多結(jié)節(jié)融合狀。術(shù)后病理檢查示：胰管起始部中低分化腺癌（圖12a，插頁），可見神經(jīng)侵犯，各組淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移，膽管上切緣、胰腺切緣均未見癌累及；胰腺組織炎癥細(xì)胞浸潤，以小淋巴細(xì)胞為主，散在少許漿細(xì)胞，間質(zhì)纖維化（圖12b，插頁）。免疫組化檢查示：胰管腫瘤處CA19-9、CK7、CK19及上皮膜抗原（EMA）表達(dá)陽性。術(shù)后恢復(fù)順利，于6月8日出院。術(shù)后1個月起在本院行吉西他濱針D1、D8方案單藥化療，目前已完成4個療程，隨診查肝功能、CA19-9均正常。

討論 Kamisawa等[1]認(rèn)為AIP不僅僅是一種胰腺炎，還是一種系統(tǒng)性疾病的胰腺損傷，主要表現(xiàn)為胰腺炎、硬化性膽管炎、腹膜后纖維化等。AIP最早由日本學(xué)者Yoshida等[2]于1995年正式提出并命名，2008年日本和韓國共同提出了AIP的亞洲診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，國際胰腺病會議提出了關(guān)于AIP國際共識（International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC）[4]等。雖然 AIP 診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但主要的診斷原則是：（1）影像學(xué)表現(xiàn)；（2）血清學(xué)表現(xiàn)；（3）組織學(xué)結(jié)果；（4）激素治療效果。ICDC首次根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果將AIP分為2種亞型，其中Ⅰ型為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，即IgG4相關(guān)AIP，血清IgG4水平升高為特征性表現(xiàn)，合并胰腺外器官受累[5]，亞洲國家占96%，歐美國家占80%[6]；Ⅱ型為粒細(xì)胞上皮浸潤性胰腺炎或特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎，無IgG4相關(guān)性，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴胰腺外器官受累，以歐美國家報道為主[7]。AIP從形態(tài)上分為彌漫型和局灶型[8]，彌漫型最常見，胰腺呈彌漫性腫脹、增粗，為典型的“臘腸樣”改變；局灶型表現(xiàn)為局灶性腫塊，以胰頭部常見，病灶邊界多清晰。無論彌漫型和局灶型，胰腺實質(zhì)病變影像學(xué)均表現(xiàn)為等密度或低密度，延遲期呈輕中度逐漸強(qiáng)化，延遲強(qiáng)化是AIP的一個特征性表現(xiàn)[9]。但病理組織學(xué)檢查是AIP確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，EUS引導(dǎo)下胰腺穿刺（EUS-FNA）目前是取得胰腺病理學(xué)創(chuàng)傷最小的方法[10]。

圖1 第1次入院增強(qiáng)CT所見

圖2 第1次入院增強(qiáng)MRI所見

圖3 第1次入院MRCP所見

圖4 第1次入院超聲內(nèi)鏡所見

圖5 第2次入院增強(qiáng)CT所見（a：胰腺頭部密度均勻；b：胰腺體尾密度均勻）

圖6 LC術(shù)中造影所見

圖7 第3次入院增強(qiáng)CT所見

圖8 ERCP造影所見

圖9 第4次入院增強(qiáng)CT所見

圖10 第4次入院MRCP所見

由于AIP和胰腺癌均無典型臨床表現(xiàn)，而無痛性黃疸卻是兩種疾病常見的臨床表現(xiàn)，因此兩種疾病非常容易發(fā)生誤診。AIP誤診為胰腺癌將被采取不必要的手術(shù)[11]，且手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多并嚴(yán)重；若胰腺癌誤診為AIP，將延誤治療，影響預(yù)后，后果更為嚴(yán)重。但本例患者診治焦點(diǎn)是：胰腺癌是發(fā)病早期同時存在還是后期出現(xiàn)。分析本例患者起病的幾個特點(diǎn)：（1）影像學(xué)CT、MRI特征：胰腺彌漫性增大呈臘腸樣改變，胰管近端狹窄，遠(yuǎn)端胰管輕度擴(kuò)張，膽管下段狹窄；（2）血清學(xué)IgG水平正常，腫瘤指標(biāo)正常；（3）EUS-FNA排除惡性腫瘤；（4）激素治療后有顯著的臨床和影像學(xué)改善。參照ICDC診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者AIP診斷是成立的，起病早期無胰腺癌診斷依據(jù)，考慮該例患者發(fā)病早期未合并胰腺癌且未發(fā)生誤診誤治，但該例患者診斷Ⅰ型還是Ⅱ型較難。Nakano等[12]報道了1例IgG4正常的患者，但經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為Ⅰ型AIP，故Ⅰ型AIP也并不都合并IgG4升高。88%AIP患者發(fā)病期間均合并硬化性膽管炎，因此膽管結(jié)石、膽管炎等是AIP常見的并發(fā)癥，本例患者后期出現(xiàn)膽囊結(jié)石、膽管結(jié)石考慮與膽管狹窄有關(guān)，但在膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石治療期間腫瘤指標(biāo)和影像學(xué)資料均無胰腺癌診斷依據(jù)。

本例患者在AIP治療后18個月復(fù)查CT、MRCP發(fā)現(xiàn)膽胰管擴(kuò)張越來越明顯（直徑＞5mm），且為全程擴(kuò)張，同時發(fā)現(xiàn)CA19-9升高。結(jié)合AIP和胰腺癌影像學(xué)和血清學(xué)特點(diǎn)：（1）AIP的胰管可出現(xiàn)彌漫性或節(jié)段性不規(guī)則狹窄，影像學(xué)檢查常提示胰管消失或局部輕度擴(kuò)張，內(nèi)徑不超過5mm[13]；胰腺惡性腫瘤壓迫胰管常引起遠(yuǎn)端胰管全程擴(kuò)張，且內(nèi)徑無限制，嚴(yán)重時可＞10mm；（2）AIP 的血清 CA19-9一般正?；蜉p度升高，而胰腺惡性腫瘤的血清CA19-9是持續(xù)升高且為高滴度。結(jié)合這兩個特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)：（1）胰管在發(fā)病早期及后期復(fù)查中均未見擴(kuò)張，糖皮質(zhì)激素治療后18個月復(fù)查發(fā)現(xiàn)胰管全程擴(kuò)張，且＞5mm；（2）血清 CA19-9在診治過程中均未見升高，但在治療后18個月復(fù)查發(fā)現(xiàn)血清CA19-9升高。因此本研究團(tuán)隊考慮該例患者并非是AIP復(fù)發(fā)，而是胰腺發(fā)生惡變。術(shù)后病理明確為胰管起始部中低分化腺癌，符合術(shù)前診斷，同時胰管起始部腫瘤較小，考慮后期出現(xiàn)惡變。AIP的總體預(yù)后較好，遠(yuǎn)期并發(fā)癥少見，但癌變是最主要的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多個中心研究報道AIP癌變率達(dá)0.0%～4.8%[14]，其機(jī)制可能是長期的慢性炎癥激發(fā)了K-ras基因突變，導(dǎo)管上皮發(fā)生內(nèi)瘤樣變，進(jìn)而發(fā)生癌變。因此AIP治療及隨診中，若影像學(xué)發(fā)現(xiàn)胰管擴(kuò)張越來越明顯，且＞5mm，血清CA19-9持續(xù)升高，診斷不要拘泥于AIP復(fù)發(fā)考慮，需警惕胰腺惡變發(fā)生可能。

圖11 手術(shù)大體標(biāo)本所見

圖12 術(shù)后病理HE染色結(jié)果（a：標(biāo)本病理所見胰管起始段腺癌；b：標(biāo)本病理所見胰腺組織炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化）