激素和（或）免疫抑制劑致免疫功能受損合并奴卡菌病8例

朱勤 金欽陽 鄭素潔 俞東容 楊洪濤

奴卡菌病是由努卡菌感染后引起的局部或全身化膿性疾病。免疫功能正常者感染后的臨床表現(xiàn)往往較為局限，多數(shù)患者單用磺胺類藥物即可治愈。但是免疫減弱宿主感染努卡菌的風險及治療難度則會大大增加。本文對激素和（或）免疫抑制劑致免疫功能受損合并奴卡菌病的臨床特點作一分析，以期為同行提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般情況 2012年7月至2019年6月收治因激素和（或）免疫抑制劑致免疫功能受損合并奴卡菌病患者8例，其中杭州市中醫(yī)院4例，浙江省人民醫(yī)院4例；男 7例（87.5%），女 1例（12.5%）；年齡 65（62，68）歲；職業(yè)為農(nóng)民6例（75.0%）；既往未確診過奴卡菌病。合并類固醇性糖尿病4例，合并腎病綜合征5例，合并抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎2例，合并矽肺1例。所有患者因基礎(chǔ)疾病需要長期使用激素和（或）免疫抑制劑，其中單用糖皮質(zhì)激素治療2例，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療6例；激素療程為14.5（3.5，35.0）個月，入院時激素用量（統(tǒng)一換算成甲基潑尼松龍）為（40.0±20.1）mg/d。全身出現(xiàn)1個及以上部位的化膿感染；體液和（或）活檢組織病原學培養(yǎng)檢出奴卡菌，見表1。

1．2 臨床表現(xiàn) 3例患者為播散性奴卡菌感染，感染部位≥2個（例1為皮膚及皮下軟組織、肺、腦；例4為皮膚及皮下軟組織、肺、心包；例5為皮膚及皮下軟組織、肺、腦、肝）。6例皮下軟組織感染者表現(xiàn)為局部或全身多發(fā)軟組織包塊伴疼痛，其中例3患者皮下膿腫抽吸液為粉紅色泥沙樣。4例肺部感染者均有咳嗽、咳痰癥狀。1例顱內(nèi)感染者表現(xiàn)為反應遲鈍（例3），另1例表現(xiàn)為頭痛（例5）。1例心包感染者出現(xiàn)胸悶。1例肝臟膿腫者表現(xiàn)為上腹部隱痛。1例腮腺膿腫者表現(xiàn)為右側(cè)腮腺腫痛，開口不能。6例患者出現(xiàn)發(fā)熱，熱型為稽留熱，以中高熱為主，病程中最高體溫為（38.5±1.1）℃。

1．3 實驗室檢查 血白細胞計數(shù)升高7例，中性粒細胞百分比升高8例，超敏C反應蛋白水平升高7例，降鈣素原升高3例，血沉增快6例，淋巴細胞百分比降低8例，CD4+比例（CD4+細胞數(shù)/總淋巴細胞數(shù)）降低2例，免疫球蛋白G降低4例，血清白蛋白＜30g/L 8例。血紅蛋白水平為（104.1±22.1）g/L，有6例患者存在輕中度貧血；血肌酐水平為 76.2（67.0，105.0）μmol/L，有2例患者存在腎功能異常，見表2。

表1 8例患者人口學特征、基礎(chǔ)疾病及治療史

1.4 影像學檢查 6例皮下軟組織感染者超聲檢查提示多發(fā)混合和（或）囊性包塊。4例肺部感染者胸部CT檢查提示片狀和（或）團塊高密度影，或空洞形成。2例顱內(nèi)感染者頭顱MRI檢查提示多發(fā)占位。1例腮腺感染者超聲檢查提示病灶側(cè)腮腺內(nèi)無回聲包塊。1例心包感染者胸部CT檢查提示大量心包積液。1例肝臟感染者腹部CT檢查提示左肝內(nèi)一液性密度團塊影，增強后腫塊壁明顯強化，中心成分無強化。

1.5 診斷 皮膚膿液（5份）、心包引流液（1份）、肝膿腫引流液（1份）、腮腺膿液（1份）培養(yǎng)均為陽性，陽性率為100.0%；痰培養(yǎng)陽性率為50.0%（2/4）；血培養(yǎng)陽性率為28.6%（2/7）。菌屬鑒定3例：星形奴卡菌2例，巴西奴卡菌1例。

1.6 治療及預后 6例患者初始治療時予復方磺胺甲惡唑：單藥1例，聯(lián)合其他抗生素5例；未使用復方磺胺甲惡唑2例：莫西沙星1例，哌拉西林他唑巴坦鈉+克林霉素1例。8例患者明確診斷奴卡菌感染后均下調(diào)激素劑量，6例停用免疫抑制劑。所有患者治療有效，緩解率為100.0%，見表3。出現(xiàn)磺胺類藥物相關(guān)不良反應2例，其中例3出現(xiàn)皮疹、肝功能異常，例6出現(xiàn)腎功能下降。隨訪1年，無一例因奴卡菌感染失控而死亡。

2 討論

奴卡菌屬革蘭染色陽性需氧放線菌科，最常見的致病菌種為星形奴卡菌、巴西奴卡菌[1]，主要通過呼吸道、消化道、皮膚黏膜等方式入侵。奴卡菌病以成年男性、農(nóng)民多見，免疫功能低下者的感染風險明顯增加，如移植、HIV感染、惡性腫瘤、糖尿病、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療等[2]。本文8例患者感染奴卡菌時激素使用劑量為（40.0±20.1）mg/d，中位療程 14.5個月，與國內(nèi)文獻報道結(jié)果相似[3]。當激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療時，患者發(fā)生奴卡菌感染的風險可能增加[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，除激素聯(lián)合他克莫司外，聯(lián)合環(huán)磷酰胺、雷公藤多苷等其他免疫抑制劑，患者感染奴卡菌的風險亦會增加。本文8例患者淋巴細胞百分比均下降，2例患者CD4+比例下降，4例患者血IgG明顯下降?？梢?，免疫受限宿主需同時監(jiān)測細胞免疫和體液免疫指標。

表2 8例患者奴卡菌感染后最高體溫及實驗室檢查結(jié)果

表3 8例患者診斷、治療及預后

免疫正常宿主感染奴卡菌多表現(xiàn)為局限性皮膚感染，單用磺胺類藥物可較快控制病情；但是對于免疫缺陷宿主，易出現(xiàn)播散。該菌最常見的感染部位為肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚[5]。本研究結(jié)果顯示，易感染部位為皮膚軟組織、肺、腦、肝、腮腺、心包，其中3例為播散性奴卡菌感染。當臨床發(fā)現(xiàn)多部位化膿性病變時，需高度警惕該病。由于奴卡菌對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有感染傾向性，故涉及肺部奴卡菌感染和免疫功能低下罹患奴卡菌病的患者，即使中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，也應開展腦部影像學檢查。此外，脾、肝、腎上腺、胰腺等部位感染奴卡菌的患者，其癥狀往往較為隱匿。本文多數(shù)患者血白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、超敏C反應蛋白升高，血沉增快；這與其他細菌性感染無異。有文獻報道免疫缺陷宿主即使發(fā)生重癥奴卡菌感染，其降鈣素原水平也不升高，故認為降鈣素原在免疫功能缺陷宿主中鑒別細菌感染和其他病原體感染有一定的局限性[6]。本研究有一半的患者降鈣素原水平有所升高，但出現(xiàn)全身播散性奴卡菌病導致膿毒癥時，升高幅度并不顯著。提示免疫缺陷宿主感染細菌后，需考慮宿主免疫功能方面的特殊性，不能單純根據(jù)降鈣素原水平來判斷全身感染程度。此外，奴卡菌病的臨床表現(xiàn)多樣，免疫功能低下宿主可能同時合并多種病原體感染。本文就有4例患者合并其他感染，包括真菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

為快速明確診斷，直接涂片檢查極為重要。若鏡下表現(xiàn)為絲狀或珠狀、有分支的革蘭陽性桿菌，弱抗酸染色陽性（與結(jié)核桿菌鑒別），可推定為奴卡菌。奴卡菌生長緩慢，需要5～21d或更長時間才能形成肉眼可見的菌落[7]。若懷疑該病，需要延長細菌培養(yǎng)時間。從本文來看，皮膚膿液、心包引流液、肝膿腫引流液、腮腺膿液的陽性檢出率較高；而發(fā)熱時抽取血培養(yǎng)的陽性檢出率較低。新的檢測手段，如16S rRNA為基礎(chǔ)的聚合酶鏈式反應檢測可快速、準確地篩查奴卡菌并進行菌屬鑒定[8]。臨床上質(zhì)譜法鑒定奴卡菌屬的應用也越來越多[9]。

目前對奴卡菌病的治療，首選磺胺類藥物；但近年來其耐藥率也有所上升[10]。對于磺胺類耐藥或嚴重感染的患者，則需聯(lián)合用藥，其他選擇如阿米卡星、亞胺培南、利奈唑胺、第三代頭孢類藥物、米諾環(huán)素等[11]。由于奴卡菌感染具有復發(fā)性，推薦長療程方案。對于免疫功能受損（單純皮膚感染除外）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者，建議治療時間至少1年[12]；同時需要密切監(jiān)測藥物不良反應。本文初始方案以磺胺類藥物為基礎(chǔ)，再根據(jù)播散部位、病情輕重情況聯(lián)合用藥。有文獻報道系統(tǒng)性奴卡菌病的死亡率為20%～63%，而合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者死亡率高達80%[13]。但本文無一例因奴卡菌感染失控而死亡，這與早期診斷及合理、足療程治療密不可分。有學者提出阿米卡星耐藥率低、敏感性高、價格便宜，可替代磺胺類藥物成為奴卡菌病治療的首選[14]；但本文未使用阿米卡星，是出于對患者腎功能保護的考慮。本研究例1患者予低劑量磺胺類藥物治療后仍發(fā)生突破性感染，遂加大磺胺類藥物劑量并聯(lián)合用藥，預后良好。當遇到藥物治療無效時，則需要外科干預。本文例3皮下軟組織巨大膿腫患者予抽吸、例4心包積液及例5肝膿腫患者予穿刺引流后，病情均得緩解。對于伴有基礎(chǔ)疾病而需要使用激素和（或）免疫抑制劑的奴卡菌病患者，除了給予積極的抗感染治療外，原發(fā)病的合理治療也不容忽視，可適當調(diào)整激素和（或）免疫抑制劑的劑量、加強支持治療等。

綜上所述，激素和（或）免疫抑制劑致免疫功能受損患者易出現(xiàn)奴卡菌病，治療前需明確有無合并其他病原體感染，給予足療程的抗感染治療同時，合理調(diào)整基礎(chǔ)疾病的治療方案。