心房顫動(dòng)合并肺栓塞研究進(jìn)展

劉原源　程兆忠　趙月　辛賽

[摘要]肺栓塞是一種具有潛在致死性的血栓栓塞性疾病，而心房顫動(dòng)是一種臨床常見(jiàn)的心律失常。心房顫動(dòng)病人肺栓塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。目前心房顫動(dòng)病人行預(yù)防性抗凝以預(yù)防血栓栓塞性事件已有較多研究。本文就心房顫動(dòng)合并肺栓塞的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防及預(yù)后等進(jìn)行概述。

[關(guān)鍵詞]心房顫動(dòng);肺栓塞;流行病學(xué);危險(xiǎn)因素;預(yù)后;綜述

[中圖分類(lèi)號(hào)]R541.75;R563.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2020）01-0123-04

肺栓塞（PE）是臨床較為常見(jiàn)的急危重癥，致死率高。心房顫動(dòng)（AF）雖并非致死性心律失常，但其心慌、胸悶、暈厥等臨床表現(xiàn)會(huì)給病人造成健康負(fù)擔(dān)。早在1988年KLEIN等[1]的臨床研究就表明，AF為PE的危險(xiǎn)因素之一。隨著時(shí)間的推移、人口老齡化的加劇、人群就醫(yī)便利性的增加及醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，AF及PE發(fā)病率均逐年上升，越來(lái)越多的研究提出AF為PE的危險(xiǎn)因素之一[2-3]。本文就AF合并PE的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)防等方面進(jìn)行綜述，以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1流行病學(xué)

AF在65歲以上的人群中發(fā)病率達(dá)6%，在80歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)10%[4-5]。PE在歐美國(guó)家中年發(fā)病例數(shù)可達(dá)60萬(wàn)，未經(jīng)治療時(shí)病死率可高達(dá)25%，及時(shí)診療后則可降至5%[6]。在20世紀(jì)50、60年代，有研究對(duì)AF病人行尸檢表明，AF合并PE的發(fā)病率為9.8%～15.8%[7-8]。而在2014年發(fā)表的一項(xiàng)涉及29975例病人的隊(duì)列研究顯示，AF病人中4%的病人在隨訪過(guò)程中發(fā)生了深靜脈血栓，其中55%的病人為PE，相對(duì)于非AF病人發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)比率為11.8，表明AF病人（尤其在AF發(fā)生6個(gè)月內(nèi)）發(fā)生PE的可

能性較非AF病人明顯升高[3]。

2發(fā)病機(jī)制

①左心耳內(nèi)壁有大量分布不均的梳狀肌，AF發(fā)作時(shí)該處血流量明顯下降，同時(shí)vW因子表達(dá)增加，利于血小板聚集及血栓形成[9-10]。②AF后病人機(jī)體處于高凝狀態(tài)，利于深靜脈血栓形成。③右心房血栓同樣是PE栓子重要來(lái)源[11]，AF時(shí)右心房存在血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常，容易形成右心房血栓，右心房血栓脫落可直接形成PE。

3危險(xiǎn)因素

3.1高齡

高齡是AF及PE的共同危險(xiǎn)因素[12]。高齡病人常常合并如糖尿病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等多種基礎(chǔ)疾病，這些疾病均可導(dǎo)致心臟重塑從而增加AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，高齡病人細(xì)胞代謝功能減退、免疫紊亂、炎癥因子水平升高可對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，且病人活動(dòng)性差，可增加PE的發(fā)生率[13-14]。

3.2心力衰竭

心力衰竭病人中半數(shù)以上會(huì)合并AF[15]，原因如下。

[HJ1.6mm]心力衰竭病人心臟負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致心房擴(kuò)張，同時(shí)壞死心肌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化，而心房細(xì)胞鈣平衡改變會(huì)導(dǎo)致心房電活動(dòng)異常。心力衰竭病人的活動(dòng)受限，且其低心排指數(shù)可以導(dǎo)致機(jī)體血流量減少、血液淤滯。心力衰竭作為一種炎癥前狀等因子的水平升高，從而使內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、凝血功能異常[16]，形成較好的凝血環(huán)境，增加PE發(fā)生率。

3.3COPD

COPD病人多為老年人，常存在長(zhǎng)期臥床、反復(fù)感染、心腦血管疾病等栓塞高危因素。有研究結(jié)果顯示，不明原因的COPD急性加重病人中發(fā)生PE者可占16.1%[17-18]。作為一種全身炎癥性疾病，COPD會(huì)導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白水平升高，而高C反應(yīng)蛋白水平與AF發(fā)病相關(guān);治療COPD的常見(jiàn)藥物易誘發(fā)心肌細(xì)胞收縮、增加交感神經(jīng)張力及尿中鉀與鎂的排泄率，從而誘發(fā)AF[19]。

3.4代謝綜合征

代謝綜合征病人易合并冠狀動(dòng)脈疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺動(dòng)脈高壓等疾病，造成心臟重塑，使心房?jī)?nèi)壓升高、電活動(dòng)異常，從而使AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[20-21]。另一方面，代謝綜合征所致的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激會(huì)促進(jìn)血小板活化及凝血因子水平增加，為血栓形成提供良好的微環(huán)境[22]，同時(shí)代謝綜合征也會(huì)增加患動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而動(dòng)脈粥樣硬化性疾病又與PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

3.5敗血癥

敗血癥病人AF的發(fā)生率較高，且與敗血癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，發(fā)生AF者預(yù)后較差，這可能與發(fā)生敗血癥時(shí)體內(nèi)高水平炎癥因子、應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)高兒茶酚胺與糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的電解質(zhì)紊亂、體液平衡破壞相關(guān)[23]。敗血癥病人多處于臥床狀態(tài)，體內(nèi)多種炎性細(xì)胞因子水平升高可能會(huì)誘發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活及血管內(nèi)皮損傷，從而造成彌散性血管內(nèi)凝血，因此敗血癥也是PE危險(xiǎn)因素之一。

3.6房間隔缺損（ASD）

AF是ASD的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率與ASD病人的年齡呈正相關(guān)，越早進(jìn)行房間隔修補(bǔ)術(shù)，AF的發(fā)生率越低[24]。ASD造成AF主要通過(guò)心房左向右分流導(dǎo)致右心房擴(kuò)張、左心房心肌形態(tài)改變的幾何重構(gòu)及包括竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間增加、房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲、心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)的電重構(gòu)完成[25]。即便進(jìn)行了手術(shù)修補(bǔ)，修補(bǔ)部位仍會(huì)存在向各方向傳導(dǎo)不均勻或完全阻滯的心房瘢痕，故較常人更易誘發(fā)AF[26]。AF病人易合并心房附壁血栓，右心房血栓可直接進(jìn)入肺循環(huán)導(dǎo)致PE，而左心房血栓則可通過(guò)缺損處左向右分流到達(dá)右心從而造成PE[27-28]。

3.7其他

其他危險(xiǎn)因素包括自身免疫性疾病、手術(shù)等相對(duì)少見(jiàn)，在此不做贅述。

4預(yù)后

BARRA等[29]的一項(xiàng)回顧性研究表明，既往有AF病史的PE病人院內(nèi)病死率較無(wú)AF病史者增加1倍，而6個(gè)月內(nèi)病死率較無(wú)AF病史者可增加2倍，其主要原因?yàn)檠ǖ男纬杉把鲃?dòng)力學(xué)功能紊亂。右心功能對(duì)于PE病人的預(yù)后至關(guān)重要。右心室是一種薄壁結(jié)構(gòu)，在正常狀態(tài)下，其功能足以支持完成低壓和低阻力的肺循環(huán)，而AF病人右心功能減弱以致左心室前負(fù)荷降低[6]，同時(shí)，由于左心房前負(fù)荷降低及心率增加，使左心室充盈減少、心肌耗氧量增加及心臟舒張期縮短，這一系列變化均可能導(dǎo)致AF合并PE病人的生存期縮短。

5預(yù)防

5.1抗栓治療

有研究結(jié)果顯示，AF病人行抗栓治療后可使PE發(fā)生率降低33%[30]，故治療AF和預(yù)防PE并不沖突。而對(duì)于一些有抗凝藥禁忌、高齡及高出血風(fēng)險(xiǎn)的病人，左心耳封堵術(shù)可作為藥物治療以外的重要補(bǔ)充措施。

5.1.1抗栓治療對(duì)象的選擇AF病人應(yīng)定期評(píng)估其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)來(lái)明確是否需要抗栓治療。①血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：有關(guān)研究表明，目前臨床公認(rèn)的AF后卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)CHA2DS2-VASc評(píng)分也可用于PE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[31]。2015年我國(guó)AF管理指南提出：CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分者需服抗凝藥物;評(píng)分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療均可;評(píng)分0分者不需抗栓治療[32]。②抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)于有抗凝需要的病人，可應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分來(lái)評(píng)估抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)[33]。由于以上兩項(xiàng)評(píng)分方法之間危險(xiǎn)因素多有重疊，故出血風(fēng)險(xiǎn)高的病人發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)也高。但是，OLESEN等[34]的研究結(jié)果表明此類(lèi)病人抗凝治療臨床獲益大。因此，臨床普遍認(rèn)為，對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分、HAS-BLED評(píng)分≥3分的AF病人，應(yīng)在糾正出血可逆高危因素后行抗凝治療，并密切監(jiān)測(cè)血凝指標(biāo)。

5.1.2抗栓藥物的選擇①抗血小板治療：目前常用藥物為阿司匹林、氯吡格雷。阿司匹林的優(yōu)點(diǎn)為服藥方法簡(jiǎn)單，但研究表明對(duì)于年齡大于75歲的病人，該藥不能有效降低病人血栓事件的發(fā)生率[35]。氯吡格雷的優(yōu)點(diǎn)為不需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。②抗凝治療：包括傳統(tǒng)抗凝藥物華法林及新型抗凝藥物達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等。華法林抗凝效果確切，但有以下缺點(diǎn)：用藥劑量個(gè)體差異性較大、藥效易受多種藥物影響、服藥期間需要頻繁監(jiān)測(cè)INR。新型抗凝藥物抗凝效果不遜于華法林，且服藥劑量較固定，不需頻繁監(jiān)測(cè)血凝，有較少的藥物反應(yīng)，服藥期間的食物禁忌和出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[36-40];但是新型抗凝藥物價(jià)格昂貴，且相對(duì)華法林等傳統(tǒng)抗凝藥來(lái)說(shuō)臨床研究較少，一旦發(fā)生出血事件，無(wú)特效對(duì)抗藥物。

5.2左心耳封堵術(shù)

有研究結(jié)果顯示，AF病人左心房血栓發(fā)生率為6%～15%[41-43]。左心房血栓與PE發(fā)生相關(guān)，提示預(yù)防左心耳血栓可減少AF合并PE的發(fā)生。目前預(yù)防左心耳血栓常用方法為左心耳封堵術(shù)[44-45]，包括外科手術(shù)及經(jīng)皮左心耳封堵。外科手術(shù)創(chuàng)傷大，常見(jiàn)于選擇行開(kāi)胸手術(shù)的AF病人，術(shù)中同時(shí)行封堵。目前臨床上較為常見(jiàn)的是經(jīng)皮左心耳封堵。近年來(lái)的研究表明，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與傳統(tǒng)華法林抗凝相比療效無(wú)明顯差異，并且隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展及器械的進(jìn)步，

發(fā)生心包積液、封堵器脫落或栓塞等并發(fā)癥的概率逐步下降[46-48]。目前，左心耳封堵術(shù)已經(jīng)成為藥物治療及預(yù)防栓塞禁忌病人重要的補(bǔ)充治療。

5.3針對(duì)危險(xiǎn)因素預(yù)防

對(duì)于常見(jiàn)危險(xiǎn)因素可行針對(duì)性預(yù)防，如心力衰竭病人積極改善心功能，代謝綜合征病人改變生活方式并減輕體質(zhì)量，COPD及敗血病病人積極控制感染、改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，房間隔缺損病人可行房間隔封堵術(shù)，高血壓病人控制血壓達(dá)標(biāo)等[49-50]。

[參考文獻(xiàn)]

[1]KLEINHO，BAKSTA，KAPLINSKYE.Pulmonaryembo-

lismandatrialfibrillation[J].AmericanJournalofCardiology，1988，61（6）：498-499.

[2]WANGCC，LINCL，WANGGJ，etal.Atrialfibrillationassociatedwithincreasedriskofvenousthromboembolism.Apopulation-basedcohortstudy[J].ThrombHaemost，2015，113（1）：185-192.

[3]ENGAKF，RYE-HOLMBOEI，HALDEM，etal.Atrialfibrillationandfutureriskofvenousthromboembolism：theTromsstudy[J].JournalofThrombosisandHaemostasis，2015，13（1）：10-16.

[4]CHUGHSS，HAVMOELLERR，NARAYANANK，etal.Worldwideepidemiologyofatrialfibrillationaglobalburdenofdisease2010study[J].Circulation，2014，129（8）：837-847.

[5]VIZZARDIE，CURNISA，LATINIMG，etal.Riskfactorsforatrialfibrillationrecurrence：aliteraturereview[J].JournalofCardiovascularMedicine，2014，15（3）：235-253.

[6]ESSIENEO，RALIP，MATHAISC.Pulmonaryembolism[J].TheMedicalClinicsofNorthAmerica，2019，103（3）：549-564.

[7]ABERGH.Atrialfibrillation.Ⅰ.Astudyofatrialthrombosisandsystemicembolisminanecropsymaterial[J].ActamedicaScandinavica，1969，185（5）：373-379.

[8]SAWYERC，BOLINL，STEVENSED，etal.Atrialfibrillation：itsetiology，treatmentandassociationwithembolization[J].SouthMedJ，1958，51（1）：84-93.

[9]FUKUCHIM，WATANABEJ，KUMAGAIK，etal.Increasedvonwillebrandfactorintheendocardiumasalocalpredisposingfactorforthrombogenesisinoverloadedhumanatrialappendage[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2001，37（5）：1436-1442.

[10]ISHIHARAY，HARAH，SAIJOT，etal.Leftatrialthrombuscausingpulmonaryembolismbypassingthroughanatrialseptaldefect[J].CirculationJournal，2002，66（1）：109-110.

[11]FLEGELKM.Whenatrialfibrillationoccurswithpulmonaryembolism，isitthechickenortheegg[J]？CMAJ：CanadianMedicalAssociationJournal，1999，160（8）：1181-1182.

[12]KOD，HYLEKEM.Anticoagulationintheolderadult：optimizingbenefitandreducingrisk[J].SeminarsinThrombosisandHemostasis，2014，40（6）：688-694.

[13]FRANCESCHIC，CAMPISIJ.Chronicinflammation（inflammaging）anditspotentialcontributiontoage-associateddiseases[J].JGerontolABiolSciMedSci，2014，69（Suppl1）：S4-S9.

[14]DALLOLIOF，VANHOORENV，CHENCC，etal.N-glycomicbiomarkersofbiologicalagingandlongevity：alinkwithinflammaging[J].AgeingResRev，2013，12（2）：685-698.

[15]LIY，PASTORID，GUOYT，etal.Riskfactorsfornew-onsetatrialfibrillation：afocusonAsianpopulations[J].InternationalJournalofCardiology，2018，261：92-98.

[16]BIKDELIB，ABOUZIKIMD，LIPGY.Pulmonaryembo-

lismandatrialfibrillation：twosidesofthesamecoin？asystematicreview[J].SeminarsinThrombosisandHemostasis，2017，43（8）：849-863.

[17]RIZKALLAHJ，MANS，SINDD.PrevalenceofpulmonaryembolisminacuteexacerbationsofCOPD：asystematicreviewandmetaanalysis[J].Chest，2009，135（3）：786-793.

[18]ALEVAFE，VOETSL，SIMONSSO，etal.Prevalenceandlocalizationofpulmonaryembolisminunexplainedacuteexa-

cerbationsofCOPD：asystematicreviewandMeta-analysis[J].Chest，2017，151（3）：544-554.

[19]LIAOKuangming，CHENChungyu.IncidenceandriskfactorsofatrialfibrillationinAsianCOPDpatients[J].IntJChronObstructPulmonDis，2017，12：2523-2530.

[20]KACHURS，LAVIECJ，DESCHUTTERA，etal.Obesityandcardiovasculardiseases[J].MinervaMed，2017，108（3）：212-228.

[21]MAGNANIJW，HYLEKEM，APOVIANCM.Obesitybegetsatrialfibrillation：acontemporarysummary[J].Circulation，2013，128（4）：401-405.

[22]STEINPD，MATTAF，GOLDMANJ.Obesityandpulmonaryembolism：themountingevidenceofriskandthemortalityparadox[J].ThrombRes，2011，128（6）：518-523.

[23]KUIPERSS，KLEINKLOUWENBERGPM，CREMEROL.Incidence，riskfactorsandoutcomesofnew-onsetatrialfibrillationinpatientswithsepsis：asystematicreview[J].Cri-ticalCare，2014，18（6）：688.

[24]CUYPERSJA，OPIP，MENTINGME，etal.Theunna-

turalhistoryofanatrialseptaldefect：longitudinal35yearfollowupaftersurgicalclosureatyoungage[J].Heart（BritishCardiacSociety），2013，99（18）：1346-1352.

[25]CONTRACTORT，MANDAPATIR.Arrhythmiasinpatientswithatrialdefects[J].CardiacElectrophysiologyCli-

nics，2017，9（2）：235-244.

[26]CHUBBH，WHITAKERJ，WILLIAMSSE，etal.Pathophysiologyandmanagementofarrhythmiasassociatedwithatrialseptaldefectandpatentforamenovale[J].Arrhythmia&ElectrophysiologyReview，2014，3（3）：168-172.

[27]TOPUZM，KILINCY，CANC，etal.Atrialseptaldefectcanmimicpulmonarythromboembolismafteramajorsurgery[J].TheAmericanJournalofEmergencyMedicine，2016，34（1）：121.e3-121.e6.

[28]ABAD-ARRANZM，JARA-PALOMARESL，MARTOS-MAINEJL，etal.Pulmonaryembolismandconcomitantparadoxicalembolism.Acasereport[J].ArchivosdeBronconeumologia，2014，50（3）：120-122.

[29]BARRASN，PAIVALV，PROVIDNCIAR，etal.Atrialfibrillationinacutepulmonaryembolism：prognosticconside-

rations[J].EmergencyMedicineJournal：EMJ，2014，31（4）：308-312.

[30]SALIBAW，RENNERTG.CHA2DS2-VAScscoreisdirectlyassociatedwiththeriskofpulmonaryembolisminpatientswithatrialfibrillation[J].TheAmericanJournalofMedicine，2014，127（1）：45-52.

[31]LIPGY，NIEUWLAATR，PISTERSR，etal.Refiningcli-nicalriskstratificationforpredictingstrokeandthromboembolisminatrialfibrillationusinganovelriskfactor-basedapproach：theEuroheartsurveyonatrialfibrillation[J].CHEST，2010，137（2）：263-272.

[32]黃從新，馬長(zhǎng)生，楊延宗，等.心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（二）[J].中華心律失常學(xué)雜志，2006，10（3）：167-197.

[33]PISTERSR，LANEDA，NIEUWLAATR，etal.Anoveluser-friendlyscore（HAS-BLED）toassess1-yearriskofmajorbleedinginpatientswithatrialfibrillation：theEuroHeartSurvey[J].CHEST，2010，138（5）：1093-1100.

[34]OLESENJB，LIPGY，LINDHARDSENJ，etal.Risksofthromboembolismandbleedingwiththromboprophylaxisinpatientswithatrialfibrillation：anetclinicalbenefitanalysisusinga‘realworldnationwidecohortstudy[J].ThrombosisandHaemostasis，2011，106（4）：739-749.

[35]JANUARYCT，WANNLS，ALPERTJS，etal.2014AHA/ACC/HRSguidelineforthemanagementofpatientswithatrialfibrillation：areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheHeartRhythmSociety[J].JournalofAmericanCollegeofCardiology，2014，64（21）：e1-76.

[36]GIUGLIANORP，RUFFCT，BRAUNWALDEA，etal.EdoxabanversusWarfarininpatientswithatrialfibrillation[J].NewEnglandJournalofMedicine，2013，369（22）：2093-2104.

[37]PATELMR，MAHAFFEYKW，GARGJ，etal.Rivaroxabanversuswarfarininnonvalvularatrialfibrillation[J].NewEnglandJournalofMedicine，2011，365（10）：883-891.

[38]BUELLERHR，DECOUSUSH，GROSSOMA，etal.Edoxabanversuswarfarinforthetreatmentofsymptomaticvenousthromboembolism[J].NewEnglandJournalofMedicine，2013，369（15）：1406-1415.

[39]AGNELLIG，BULLERHR，COHENA，etal.Oralapixabanforthetreatmentofacutevenousthromboembolism[J].TheNewEnglandJournalofMedicine，2013，369（9）：799-808.

[40]BLAIRHA，KEATINGGM.Dabigatranetexilate：areviewinnonvalvularatrialfibrillation[J].Drugs，2017，77（3）：331-344.

[41]WAZNIOM，TSAOHM，CHENSA，etal.Cardiovascularimaginginthemanagementofatrialfibrillation[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2006，48（10）：2077-2084.

[42]LONGOBARDOL，TODAROMC，ZITOC，etal.Roleofimaginginassessmentofatrialfibrosisinpatientswithatrialfibrillation：state-of-the-artreview[J].EuropeanHeartJournal-CardiovascularImaging，2014，15（1）：1-5.

[43]SANCHISL，PRATS，SITGESM.Cardiovascularimagingintheelectrophysiologylaboratory[J].RevistaEspanoladeCardiologia（Englished.），2016，69（6）：595-605.

[44]EVORAP，MENARDIAC，CELOTTOAC，etal.Theleftatrialappendagerevised[J].BrazJCardiovascSurg，2017，32（6）：517-522.

[45]REDDYVY，DOSHISK，KARS，etal.5-YearoutcomesafterleftatrialappendageclosurefromthePREVAILandPROTECTAFtrials[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2017，70（24）：2964-2975.

[46]REDDYVY，HOLMESD，DOSHISK，etal.Safetyofpercutaneousleftatrialappendageclosure：ResultsfromtheWatchmanLeftAtrialAppendageSystemforEmbolicProtectioninPatientswithAF（PROTECTAF）clinicaltrialandtheContinuedAccessRegistry[J].Circulation，2011，123（4）：417-424.

[47]WIEBEJ，BERTOGS，F(xiàn)RANKEJ，etal.SafetyofpercutaneousleftatrialappendageclosurewiththeAmplatzercardiacpluginpatientswithatrialfibrillationandcontraindicationstoanticoagulation[J].CatheterizationandCardiovascularInterventions：OfficialJournaloftheSocietyforCardiacAngiography&Interventions，2014，83（5）：796-802.

[48]SEEGERJ，BOTHNERC，DAHMET，etal.Efficacyandsafetyofpercutaneousleftatrialappendageclosuretopreventthromboemboliceventsinatrialfibrillationpatientswithhighstrokeandbleedingrisk[J].ClinicalResearchinCardiology：OfficialJournaloftheGermanCardiacSociety，2016，105（3）：225-229.

[49]VIOLIF，LOFFREDOL，CARNEVALER，etal.Atherothrombosisandoxidativestress：mechanismsandmanagementinelderly[J].AntioxidRedoxSignal，2017，27（14）：1083-1124.

[50]NAKSUKN，ASIRVATHAMSJ.Iatrogenicatrialseptaldefect：reassuranceorinquisitiveness[J].JournalofInterventionalCardiacElectrophysiology，2018，52（2）：137-140.

（本文編輯 馬偉平）