恩度聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌的臨床效果

趙文文　趙文飛　馮青青　馬曉燕　閆文嫻　魏紅梅

[摘要]目的 探討窗口期化療聯(lián)合持續(xù)靜脈泵入重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌的臨床效果及安全性。

方法選?、驜～Ⅳ期、常見驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌病人36例，予以持續(xù)靜脈泵入恩度聯(lián)合窗口期化療治療，連續(xù)給藥2～12個周期，每完成2個治療周期行療效評價及生活質(zhì)量、不良反應評估。

結果36例病人均完成至少2周期的化療方案，臨床療效達完全緩解1例，部分緩解14例，穩(wěn)定12例，進展9例，客觀有效率為41.7%，疾病控制率為75.0%;生活質(zhì)量明顯改善13例。4例病人治療期間出現(xiàn)恩度相關不良反應，均為1～3級。

結論持續(xù)靜脈泵入恩度聯(lián)合窗口期化療藥物治療，可有效提高驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌病人臨床受益率，總體安全性良好，毒副反應均能耐受。

[關鍵詞]重組人血管內(nèi)皮抑制素;癌，非小細胞肺;血管生成抑制劑;抗腫瘤聯(lián)合化療方案

[中圖分類號]R730.26

[文獻標志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0084-04

據(jù)相關統(tǒng)計，2015年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)占惡性腫瘤的首位，同年肺癌死亡病例占惡性腫瘤死因的21.68%，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的80%～85%[1-3]。常見驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC靶向治療藥物方面的研究已頗有成效，大部分可顯著提高療效[4]。驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC目前最佳治療方案為抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療。恩度為我國自主研發(fā)的泛靶點抗血管生成藥物，已廣泛應用于晚期NSCLC病人[5-6]。傳統(tǒng)恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續(xù)輸注14d。恩度半衰期較短，該方法用藥病人血藥濃度波動較大，可能影響療效[7]。如何更優(yōu)化地使用恩度以達到最佳療效仍在探索中。本文回顧性分析我院應用恩度靜脈持續(xù)泵注聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC病人36例的效果，探討恩度更優(yōu)化的用藥方式及其對臨床療效的影響，為臨床治療NSCLC病人提供依據(jù)。現(xiàn)將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

NSCLC病人36例，為我院2014年1月—2018年12月收治、經(jīng)病理確診、ⅢB～Ⅳ期、組織學或血液學標本檢測顯示肺癌常見驅(qū)動基因陰性的病人。常見驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因、C-Ros癌基因1（ROS1）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）基因等。其中鱗癌5例，腺癌31例。所有病人重要器官無功能障礙，預計生存期為3個月以上;均完成至少2個周期的恩度聯(lián)合化療，每2個治療周期完成一次療效評價，直至疾病進展。36例病人中，男24例，女12例;年齡50～80歲，平均（59.51±8.07）歲;24例有吸煙史。體力活動狀態(tài)ECOG評分（PS評分）均為0～2分。治療前臨床分期為ⅢB期9例，Ⅳ期27例。初診合并咯血或痰中帶血5例，糖尿病5例，高血壓9例，肝炎2例，冠心病5例，腫瘤家族史11例，胸腔積液4例。恩度聯(lián)合化療一線藥物治療20例，二線11例，三線5例?；煼桨福憾辔魉惵?lián)合卡鉑（TP方案）10例（27%），培美曲塞聯(lián)合卡鉑（PP方案）19例（56%），培美曲塞單藥7例（17%）。

1.2治療方法

恩度靜脈持續(xù)泵注采用便攜式輸液泵（美國BD公司），持續(xù)48h靜脈泵入恩度15mg/m2，窗口期（第3天）化療，化療結束后第2天繼續(xù)持續(xù)120h靜脈泵入恩度。在化療期間密切觀察病人的病情，預防性使用止吐藥物，對Ⅲ～Ⅳ度白細胞、粒細胞減少的病人給予集落刺激因子治療。連續(xù)用藥2～12個周期。

1.3臨床療效評價方法

病人治療前完善血常規(guī)、生化指標、凝血指標、腫瘤標志物等常規(guī)檢查，每周對病人進行血常規(guī)、生化指標檢查，監(jiān)測治療過程，并對病人定期隨訪。每2個治療周期對病人進行全身淺表淋巴結彩超、胸部CT、腹部CT、盆腔CT、顱腦磁共振、全身骨顯像等影像學評估，直至出現(xiàn)疾病進展。臨床療效評估：根據(jù)RECIST1.1標準[8]將治療結果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量（QOL）的評估參考Karnofsky評分（KPS）變化，以治療后KPS增加≥10分為QOL改善，KPS增加或減少<10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。

1.4不良反應評價

不良反應根據(jù)美國癌癥研究通用不良事件標準（NCICTCAE5.0版）進行評估。

2結果

2.1臨床療效

入組病人中16例完成<4周期、20例完成≥4周期治療。其中，CR者1例，PR者14例，SD者12例，PD者9例，ORR為41.7%，DCR為75.0%。疾病進展時間（TTP）為6.6個月，總生存期（OS）為17.1個月。

2.2QOL評估

治療2周期后，13例病人（36.1%）QOL得到改善，13例病人（36.1%）QOL穩(wěn)定，僅有10例病人（27.8%）QOL降低，QOL改善穩(wěn)定率達到72.2%。

2.3不良反應

治療過程中，病人無治療相關死亡。恩度相關性不良反應包括：心電圖T波改變2例，神經(jīng)毒性1例，2級高血壓1例，無病人出血?；煵涣挤磻孩穸任改c道反應3例，Ⅰ/Ⅱ級骨髓抑制3例、Ⅲ級骨髓抑制2例，肝功能損傷2例，脫發(fā)2例，皮疹1例，對癥治療后均恢復正常。所有病人治療期間不良反應均為1～3級。

3討論

恩度是我國科學家自主研發(fā)并取得良好臨床療效的泛靶點抗血管生成藥物，是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成。有Ⅲ期臨床試驗報道了在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案（NP）化療的基礎上，觀察恩度治療晚期NSCLC病人的療效和安全性，NP聯(lián)合恩度治療322例，有效率為35.4%，

DCR為73.3%;NP聯(lián)合安慰劑方案治療164例，有效率為19.5%，DCR為64.0%，兩組有效率和DCR比較差異有顯著性;兩組3/4級毒性反應比較差異無顯著性[9]。該研究確立了恩度在晚期NSCLC一線標準治療地位。目前已有多項大型Ⅲ期臨床研究（ECOG4599、BEYOND）結果均證實，抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療為無驅(qū)動基因突變的非鱗癌的NSCLC標準的一線治療方案[10-11]。

恩度抗腫瘤血管生成的機制為：恩度作用于腫瘤新生血管的內(nèi)皮細胞，抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，誘導內(nèi)皮細胞凋亡，關閉腫瘤異常開關，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，達到治療目的[12]。多項研究結果均顯示，恩度是一種泛靶點的抗腫瘤血管靶向治療藥物，對腫瘤血管生成的多條信號通路有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用[13]。可促使腫瘤血管正?；纳颇[瘤乏氧，增加腫瘤的放化療敏感性[14]。

傳統(tǒng)恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續(xù)輸注14d。通?；煯斕觳煌Ｓ枚鞫?。但是恩度半衰期較短，只有10h左右，每日短時間輸注而非24h持續(xù)泵入會造成體內(nèi)血藥濃度波動過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度，可能無法最大程度發(fā)揮藥物療效[15-16]。本研究采用15mg/m2持續(xù)靜脈泵入恩度，持續(xù)保持體內(nèi)藥物的有效血藥濃度，避免靜脈滴注恩度間隔引起的血藥濃度波動，最大程度發(fā)揮藥物療效。恩度Ⅰ期臨床研究證實，持續(xù)泵入7.5～30.0mg/（m2·d）的恩度對人體是安全的，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量，持續(xù)靜脈輸注15mg/m2的恩度，有望大幅度提高治療有效率[17]。FOLKMAN等[18-19]研究亦表明，低劑量持續(xù)給予抗血管生成藥物能夠提高抗腫瘤效果。以上研究結果為持續(xù)靜脈輸注恩度提供了理論依據(jù)。此外，本研究基于腫瘤血管正?；拇翱谄趹没?，即持續(xù)48h靜脈泵入恩度，第3天單獨應用化療。腫瘤血管通常存在異?；?，可改變血管滲透壓，影響化療藥物進入腫瘤細胞[20]。血管內(nèi)皮抑制素可使組織內(nèi)部雜亂的血管網(wǎng)正?；?，達到“血管正?；瘯r間窗”（一般為恩度應用的第3～7天），使化療藥物更容易進入腫瘤組織[21-23]。本研究用藥方法避免了化療藥物滅活血管內(nèi)皮抑制素的可能性，降低恩度與化療藥物同時應用可能潛在的藥物拮抗反應，探討優(yōu)化用藥方式。目前臨床上無相關的系統(tǒng)研究結果[24]。

本文研究應用恩度靜脈持續(xù)泵注聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC病人36例，結果顯示ORR為41.7%，DCR為75.0%，TTP為6.6個月，病人生活質(zhì)量提高，未出現(xiàn)恩度相關的3/4級毒性反應，有較高的臨床獲益率及良好的耐受性，治療效果略優(yōu)于既往Ⅲ期臨床試驗結果[9]，考慮可能與本研究采用恩度靜脈泵持續(xù)泵入和窗口期化療有關。根據(jù)CSCO指南及NCCN指南，PS評分較好而不能手術的ⅢB期和Ⅳ期驅(qū)動基因陰性的NSCLC病人可以從化療中獲益。Ⅲ期隨機臨床試驗表明，含鉑的二聯(lián)方案治療病人具有相似的客觀緩解率和生存率，含鉑的二聯(lián)方案在毒性反應、使用方便性和費用上略有差異，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的情況施行個體化治療。因此，本研究中化療方案不同對臨床療效影響較小。

對于無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC一線標準治療方案為抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療，常用的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、恩度。有研究顯示，年齡大于70歲、鱗癌病人應用貝伐珠單抗治療出現(xiàn)高血壓、出血、蛋白尿等副作用風險更高，該療法在老年及鱗癌病人的臨床應用中受限[25-27]。CHEN等[28]研究顯示，恩度聯(lián)合吉西他濱單藥一線治療老年晚期NSCLC病人的DCR、ORR均高于單藥對照組，同時安全性良好，說明年齡并不是恩度及化療應用的絕對限制性因素[29-30]。本研究中有8例病人年齡大于70歲，占總人數(shù)的22.2%，治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應，亦提示恩度在臨床應用時可考慮適當放寬年齡。有研究顯示，恩度治療對心臟有一定的毒副作用[31]。本研究病人出現(xiàn)心電圖T波改變2例，2級高血壓1例，經(jīng)心內(nèi)科協(xié)助處理，病人均能耐受。提示病人在應用恩度前應完善心功能評估，對既往有高血壓、冠心病等基礎疾病病史者，要嚴密監(jiān)測、注意心臟不良反應的發(fā)生。

綜上所述，持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合間插化療治療驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC安全、有效。但本研究病例數(shù)偏少，需要臨床擴大病人數(shù)量，進一步探討如何優(yōu)化治療方案，為病人帶來更多生存獲益。

[參考文獻]

[1]SIAD，VILLANUEVAA，F(xiàn)RIEDMANSL，etal.Livercancercelloforigin，molecularclass，andeffectsonpatientprognosis[J].Gastroenterology，2017，152（4）：745-761.

[2]CHENWQ，ZHENGRS，BAADEPD，etal.CancerstatisticsinChina，2015[J].CA-ACancerJournalforClinicians，2016，66（2）：115-132.

[3]ZHENGRongshou，QUChunfeng，ZHANGSiwei，etal.Li-

vercancerincidenceandmortalityinChina：temporaltrendsandprojectionsto2030[J].ChineseJournalofCancerResearch，2018，30（6）：571-579.

[4]趙青春，崔力元，陳軍.非小細胞肺癌靶向治療進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學（電子雜志），2018，5（11）：54-60.

[5]王慧，陸舜.VEGFR抑制劑在晚期NSCLC靶向治療中的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2018，33（4）：289-296.

[6]徐輝，秦文娟，郭瑞祥，等.同步放化療聯(lián)合恩度治療局部中晚期非小細胞肺癌的療效[J].實用癌癥雜志，2018，33（3）：450-453.

[7]HUWeiheng，F(xiàn)ANGJian，NIEJun，etal.Efficacyandsafetyofextendeduseofplatinum-baseddoubletchemotherapyplusendostatininpatientswithadvancednonsmallcelllungcancer[J].Medicine，2016，95（28）：e4183.

[8]EISENHAUEREA，THERASSEP，BOGAERTSJ，etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours：revisedRECISTguideline（version1.1）[J].EuropeanJournalofCancer，2009，45（2）：228-247.

[9]王金萬，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.

[10]RECKM，VONPAWELJ，ZATLOUKALP，etal.PhaseⅢtrialofcisplatinplusgemcitabinewitheitherplaceboorbevacizumabasfirst-linetherapyfornonsquamousnon-small-celllungcancer：AVAil[J].JournalofClinicalOncology，2009，27（8）：1227-1234.

[11]ZHOUCaicun，WUYilong，CHENGongyan，etal.BEYOND：arandomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter，phaseⅢstudyoffirst-linecarboplatin/paclita-xelplusbevacizumaborplaceboinChinesepatientswithadvancedorrecurrentnonsquamousnon-small-celllungcancer[J].JournalofClinicalOncology，2015，33（19）：2197-2204.

[12]FOLKMANJ.Antiangiogenesisincancertherapy-endostatinanditsmechanismsofaction[J].ExperimentalCellResearch，2006，312（5）：594-607.

[13]BARJ，GOSSGD.Tumorvasculatureasatherapeutictargetinnon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology，2012，7（3）：609-620.

[14]SANDLERA，YIJ，DAHLBERGS，etal.TreatmentoutcomesbytumorhistologyinEasternCooperativeGroupStudyE4599ofbevacizumabwithpaclitaxel/carboplatinforadvancednon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology：OfficialPublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，2010，5（9）：1416-1423.

[15]JIANGXD，QIAOY，DAIP，etal.EnhancementofrecombinanthumanendostatinontheradiosensitivityofhumanpulmonaryadenocarcinomaA549cellsanditsmechanism[J].JBiomedBiotechnol，2012，2012：301931.

[16]虞希晨，壽軍，周權.重組人血管內(nèi)皮抑制素在靜脈輸液中的穩(wěn)定性研究[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2013，30（12）：1299-1302.

[17]周青，胡靜雯，尹榮，等.重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入聯(lián)合窗口期化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（12）：1113-1117.

[18]FOLKMANJ，BACHM，ROWEJW，etal.Tumorangiogenesis-therapeuticimplications[J].NewEnglandJournalofMedicine，1971，285（21）：1182-1189.

[19]FOLKMANJ，HAHNFELDTP，HLATKYL.Cancer：lookingoutsidethegenome[J].NatureReviewsMolecularCellBiology，2000，1（1）：76-79.

[20]JAINRK.Normalizationoftumorvasculature：anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science（NewYork，N.Y.），2005，307（576）：58-62.

[21]劉寶東，胡牧，劉磊，等.重組人血管內(nèi)皮抑素在非小細胞肺癌患者腫瘤血管正常化時間窗研究[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2017，993：8-12.

[22]吳迅，何朗.重組人血管內(nèi)皮抑素時間窗研究進展[J].西部醫(yī)學，2017，29（12）：1777-1780.

[23]LINMI，SESSAWC.Antiangiogenictherapy：creatingaunique“window”ofopportunity[J].CancerCell，2004，6（6）：529-531.

[24]魏紅梅，秦叔逵，殷曉進，等.重組人血管內(nèi)皮抑素間插聯(lián)合順鉑對H22小鼠腹水瘤抑制作用的研究[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（2）：122-127.

[25]羅鑫，葉曉芬，蔡映云，等.結直腸癌和非小細胞肺癌患者發(fā)生貝伐珠單抗相關蛋白尿事件的危險因素分析[J].藥物不良反應雜志，2019，21（2）：118-122.

[26]盧明清，周紅梅，周旭光.貝伐單抗或血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療局部晚期EGFR野生型非小細胞肺癌的近期療效及毒副反應[J].中國腫瘤生物治療雜志，2019，26（4）：426-430.

[27]黃晏陽，侯晶晶，王子奇，等.非小細胞肺癌治療中貝伐珠單抗相關性高血壓的研究進展[J].中國實用醫(yī)刊，2016，43（24）：124-126.

[28]CHENQun，SHIQin，XIEQiang，etal.P2.03a-005Astudyofendostarcombinedwithgemcitabineinthefirst-linetreatmentoftheelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology，2017，12（1）：S889-S890.

[29]付衛(wèi)旭，歐陽偉煒，蘇勝發(fā)，等.同期放化療對不同年齡Ⅳ期非小細胞肺癌生存影響——兩項前瞻性研究再分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（4）：262-267.

[30]賀明剛，李志華，王丹婷，等.GP方案化療聯(lián)合恩度治療老年非小細胞肺癌的效果及對預后的影響研究[J].實用老年醫(yī)學，2019，33（3）：277-280.

[31]曹芳，崔潔.恩度治療非小細胞肺癌患者的心臟毒性研究進展[J].海南醫(yī)學，2015，22（7）：1016-1019.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）