整合醫(yī)學問題導向模式在分子生物學教學中的實踐與思考

孔 璐 秦 瓊 王雅梅

（首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，北京 100069）

醫(yī)學院校是培養(yǎng)醫(yī)學生的圣地，更是價值觀教育的重要場所。醫(yī)學知識是相當動態(tài)的，實際上每個醫(yī)學生在學習中所能掌握的只是整體知識體系中極小的一部分。快速獲取更新的知識、消化理解并加以創(chuàng)新是未來高精尖醫(yī)學人才所需，也是未來醫(yī)學教育培養(yǎng)的目的所在。我們處在信息化和人工智能化爆炸性擴張的時代，智能化時代的教育將更注重培養(yǎng)學生的思維能力、應用能力、思考能力和創(chuàng)新能力，因此改革現(xiàn)有的滿堂灌的教學模式勢在必行。

在醫(yī)學發(fā)展的過程中，專業(yè)過度細化（over specialization）、?？七^度細分（over division）和醫(yī)學知識碎片化（fragmented knowledge），逐漸暴露出它的弊端[1,2]。21世紀的醫(yī)學更加重視整體整合醫(yī)學（holistic integrative medicine，HIM）和轉(zhuǎn)化醫(yī)學[3]。整體整合醫(yī)學指從人的整體出發(fā)，將不同學科的醫(yī)學理論知識和臨床經(jīng)驗有機整合，結(jié)合社會、環(huán)境、心理進行分析與調(diào)整，使之成為更加客觀的疾病診療體系[4-6]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學則是建立了基礎研究與臨床醫(yī)療之間更直接的聯(lián)系，強調(diào)的是從實驗室到病床旁的聯(lián)接[7]。在這樣的背景下，醫(yī)學基礎教育突破性的進展有賴于與其他學科的交叉與結(jié)合，對教師的知識體系提出了更高的要求。

1 整合醫(yī)學問題導向模式在“疾病的分子生物學基礎”教學中的意義

整合醫(yī)學問題導向?qū)W習（holistic integrative medicine problem-based learning，HIM-PBL）是更高層次的問題導向?qū)W習（即PBL）[8-10]。PBL已成為全球醫(yī)學院校普遍采用的授課模式。PBL倡導“和諧、自主與快樂教育”，其教學模式以學生為中心、以活動與實踐為中心，培養(yǎng)學生的學習興趣和習慣，改變課堂“低頭族”等現(xiàn)象。使學生積極主動地參與到學習過程里，同時鼓勵個性發(fā)展，是一種全方位開放式的新型教育[11]。而HIM-PBL，以整合醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學為理念，將典型疾病的案例塑造成更為真實、復雜的整合性疾病模型，將疾病的關鍵分子設計為診斷及治療的靶點，結(jié)合不同課程的網(wǎng)絡開放資源，深入全方位理解疾病的特點及診斷治療原則[12]。

在分子生物學的課程安排中，“疾病的分子生物學基礎”這一節(jié)涉及了20多種遺傳及非遺傳型疾?。ㄒ姳? 疾病的分子生物學授課內(nèi)容），分3個層次解析疾病的分子基礎。盡管條理清晰，但是對于沒有任何臨床經(jīng)驗的二年級學生，還是存在理解上的挑戰(zhàn)。如果僅僅是泛講這個章節(jié)，會失去了認識疾病的趣味性，同時容易誤導，形成對某種疾病片面化認識。我們采用HIM-PBL的教學模式，其目的就是在分析疾病的分子生物學基礎時，誘導學生形成這樣的認識：自然界中每個生物學過程都是相互聯(lián)系和動態(tài)的、不存在孤立與靜態(tài)的過程。特定的組織細胞存在特定的基因表達、蛋白質(zhì)功能及信號通路，它們構(gòu)成了極為復雜的調(diào)控網(wǎng)絡，維持細胞生存需要穩(wěn)態(tài)環(huán)境。因此，疾病的過程中我們需要辨別哪些是驅(qū)動因素，哪些是伴發(fā)或促進因素，這樣才能更好的理解疾病的分子機制，為臨床辯證思維鋪墊基礎。

表1 疾病的分子生物學授課內(nèi)容

2 整合醫(yī)學問題導向模式在“疾病的分子生物學基礎”教學中的實施及效果

在案例的選擇、時間的安排、授課的模式上我們進行了很精心的準備。我們的授課對象是五年制臨床班二年級的醫(yī)學生，尚沒有開始臨床課程學習，只能通過教師的講述中了解認識疾病的分子生物學基礎。因此，我們將該章節(jié)的四節(jié)授課內(nèi)容分為兩次課，兩節(jié)課（90分鐘）由教師先結(jié)合遺傳學、生物化學知識初步介紹疾病的一些分子基礎、檢測手段及臨床指標，輔導學生如何書寫完整案例、如何查閱疾病的有關研究、引導學生了解鑒別診斷的重要性，避免臨床疾病的誤診。而后留出一周的時間讓學生準備疾病的案例。以分子遺傳背景典型的兩種疾病，β-地中海貧血和半乳糖血癥為基礎，同時也給了背景復雜的兩種疾病，如白化病和阿爾茨海默病，布置學生查閱資料結(jié)合文獻研究進展，以整合及轉(zhuǎn)化醫(yī)學為框架，建立完整案例（如β地中海貧血案例），實施PBL教學，具體方案見表2。

下面是學生書寫的“β地中海貧血完整”案例，是一份標準案例模板，由四部分內(nèi)容組成。我們根據(jù)報告者能否根據(jù)血常規(guī)及分子診斷標準明確指出β地中海貧血與α地中海貧血和鐮刀形細胞貧血癥的區(qū)別，作為判斷其是否具有解決臨床實際問題的能力，并以此作為判分依據(jù)。

表2 HIM-PBL教學實施方案細節(jié)

2.1 疾病概述

生后3～6 個月內(nèi)發(fā)病者占50%，偶有新生兒期發(fā)病者。發(fā)病年齡愈早，病情愈重。慢性進行性貧血，需依靠輸血維持生命。伴骨骼改變，首先發(fā)生于掌骨，再至長骨、肋骨，最后為顱骨，形成特殊面容（Down’s 面容）：頭大、額部突起、兩顴略高、鼻梁低陷，眼距增寬，眼瞼水腫。皮膚斑狀色素沉著。食欲不振，生長發(fā)育停滯，肝脾日漸腫大，以脾大明顯，可達盆腔?；純撼２l(fā)支氣管炎或肺炎。并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時因過多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺等而引起該臟器損害的相應癥狀，其中最嚴重的是心力衰竭和肝纖維化及肝功能衰竭，是導致患兒死亡的重要原因之一。輕型及中間型患者，一般可活至成年并能參加勞動，注意節(jié)勞及飲食起居，可以減少并發(fā)癥、改善癥狀。

2.2 分子診斷基礎

β珠蛋白基因簇位于11號染色體短臂上，其肽鏈含146個氨基酸。β珠蛋白基因全長1605 bp，含3個外顯子和2個內(nèi)含子。而β地中海貧血的分子基礎是珠蛋白基因的點突變或核苷酸序列缺失，造成β珠蛋白鏈合成的減少或缺失。β珠蛋白基因突變主要分為兩大類：一類是非缺失型突變，常見的突變有6種：①β41-42（-TCTT )，約占45%；② IVS-Ⅱ654（ C→T），約占24%；③β17（A→T）；約占14%；④ TATA盒- 28（A→T），約占9%；⑤β71-72（+A），約占2%；⑥ β26（G→A），即 Hb E26，約占2%。另一類是缺失型突變。到目前為止，在中國人群中發(fā)現(xiàn)的29種β珠蛋白基因突變，全部是非缺失型突變。除此，β地中海貧血還可以分為β0地中海貧血（β基因突變導致β鏈完全不能合成）和β+地中海貧血（β基因突變導致β鏈部分不能合成）；

2.3 臨床篩查和診斷

（1）血常規(guī)檢測：地中海貧血的重要特征之一是小細胞低色素性貧血，如平均紅細胞體積≤80fl，平均紅細胞血紅蛋白量≤25.0 pg，則可疑為地中海貧血患者或基因攜帶者，可同時測定血清鐵和鐵蛋白，以排除缺鐵性貧血。（2）紅細胞滲透脆性試驗：其原理是地中海貧血紅細胞膜表面粗糙、凹陷、折疊和漿膜擴展，膜與內(nèi)容物之比增大，對滲透溶解的抗性增加，在0.32% 氯化鈉中溶解度降低。（3）血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）電泳：Hb電泳是檢測地中海貧血 、異常血紅蛋白最常用的方法，可觀察到Hb E、Hb H等異常血紅蛋白區(qū)帶，同時可定量檢測 Hb F、Hb A2的含量，并區(qū)分常見類型的地中海貧血。（4）高效液相色譜技術(shù)（HPLC）：采用微柱法離子交換層析和梯度洗脫技術(shù)，全自動分析儀可分離血紅蛋白的變異體與亞型，容易發(fā)現(xiàn)重型和輕型β地中海貧血。（5）基因診斷：常用技術(shù)有探針斑點雜交技術(shù)、反向點雜交方法、DNA芯片技術(shù)、DNA序列測定法、熒光聚合酶鏈反應等。（6）需要與兩種疾病鑒別診斷：① α地中海貧血：α珠蛋白生成障礙性貧血；② 鐮刀形細胞貧血癥：一種常染色體隱形基因遺傳病，患病者的血液紅細胞表現(xiàn)為鐮刀狀，其攜帶氧的功能只有正常紅細胞的一半。

2.4 臨床治療方案

①輕型β地中海貧血：對于臨床上無癥狀或僅有輕度貧血癥的β地中海貧血基因攜帶者，臨床上無需治療，只需在婚育時做好優(yōu)生遺傳咨詢；②中型和重型地中海貧血：需要輸血治療、脾大有壓迫癥狀者需要脾切除。輸血依賴型地中海貧血，從嬰兒期開始進行規(guī)則高量輸血治療，選用ABO及Rb同型的紅細胞輸液，盡量選用白紅細胞或洗滌紅細胞，一般每次輸注8～15 mL/kg，每2～4周輸注一次。目前造血干細胞移植是根治地中海貧血的唯一方法。

我們注意到，在HIM-PBL實施過程中，課堂氣氛十分活躍，燃起了年輕學生的學習熱情。令人驚訝的是，學生不僅興趣濃厚、而且思維極活躍、見解獨到，個別學生突顯出了他們的科研才能。比如小組4的同學，對阿爾茨海默病的認識不僅從解剖、組織病理，到β-淀粉樣蛋白沉積的分子基礎，到τ蛋白過度磷酸化的機制認識，更是根據(jù)資料自己繪制了阿爾茨海默病的病理及機制圖，同時也明確講述了與某些神經(jīng)性疾病的鑒別指標。四種疾病，學生匯報的信息量很大，90分鐘的講述時間顯然有些不夠。課后，我們進行滿意度調(diào)查，認為該授課方式對學習這一章節(jié)有幫助的達到98%、一般2%；課堂5分鐘考試，100%的人達到滿分。

3 實踐后的思考

相對于傳統(tǒng)的灌水式授課方式，PBL教學則是充滿活力[13]。HIM-PBL實施后，我們認為這種教學模式應該成為醫(yī)學生授課的主流，因為它的確煥發(fā)了學生的興趣及主動性，也讓教師看到了學生的才能，有利于個性化培養(yǎng)和人才選拔。對于HIM-PBL，最大難題在于我們該如何整合疾病，從整體觀和轉(zhuǎn)換醫(yī)學角度出發(fā)，將科研發(fā)現(xiàn)和臨床現(xiàn)象整合，這種教學模式的執(zhí)行必然對教師的知識結(jié)構(gòu)提出極高的要求。備課模式的改變成為必然。整合基礎課架構(gòu)、連接片段化醫(yī)學問題，根據(jù)PBL授課內(nèi)容組成不同學科集體備課。但是臨床問題畢竟來源于臨床，基礎的備課更應該結(jié)合臨床教學，才能達到學以致用的目標。我們也看到了2%的學生填寫授課效果一般，調(diào)查后明確小組人數(shù)過多，8個人一組，只有1個人主講的模式可能冷落了一些參與者，因此如果實施HIM-PBL教學，4個人一組是最佳的，教師如何調(diào)動每個人的主動參與性則顯得尤為重要。

為了順應未來社會對醫(yī)學人才的要求，在學生進行基礎醫(yī)學的學習過程中我們不僅培養(yǎng)學生理解掌握知識的能力，更要注重他們獲取知識和利用技能的能力，可以說是知識技能的管理能力。同時要提升醫(yī)學生的人文素養(yǎng)，將醫(yī)學人文素質(zhì)教育貫穿到每一節(jié)授課內(nèi)容中[14]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學是路徑、循證醫(yī)學是路沿、精準醫(yī)學是路標。只有聚焦現(xiàn)實所需，形成一整套科學教學體系，才能培養(yǎng)出質(zhì)量過硬的復合性人才[15]。將整合醫(yī)學與轉(zhuǎn)化醫(yī)學的理念早早傳授給學生，才能推動健康的醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)化，促進衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。