人類遺傳資源管理在兒童臨床研究倫理審查中的協(xié)同效用探討*

梁 頔，趙瓊姝，李志剛，劉錦鈺，趙 博，袁 靜，聶 菁，鄭 博，邰 雋

(國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045，liangdi_1108@163.com)

人類遺傳資源是來源于人體基因組、基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細胞等資源材料及其所產(chǎn)生的信息[1]。中國是人口基因含量最大、遺傳基因種類最豐富的國家，也是研究遺傳基因項目提取遺傳基因的最佳地點。據(jù)文獻報道，全世界已經(jīng)有超過6500種人類遺傳疾病被發(fā)現(xiàn)，并且每年以平均100種的發(fā)現(xiàn)速度遞增，影響人類健康的許多疾病已被證明與遺傳存在相關(guān)性[2]。因此，人類遺傳資源在探究人類疾病發(fā)生、控制以及轉(zhuǎn)歸方面具有極高的研究意義與巨大的經(jīng)濟價值[3]，已然成為重要的國家戰(zhàn)略資源。

目前我國兒童約占人口總數(shù)的1/3，由于二孩政策的全面放開，兒童數(shù)量將在未來幾年呈遞增態(tài)勢，其身心健康的發(fā)展直接對健康中國戰(zhàn)略能否實現(xiàn)起到至關(guān)重要的作用。其中，兒童遺傳性疾病以及出生缺陷類疾病的病種及其數(shù)量也呈現(xiàn)了相當比重，并且可延續(xù)到成人階段。那么，基于對兒童人類遺傳資源的有效管理和深入研究，通過開展兒童臨床研究便成為進一步研究相關(guān)疾病的發(fā)生機制、診療與轉(zhuǎn)歸的必要途徑，也是醫(yī)學研究必不可少的重要組成部分。

同時，人類遺傳資源作為研究、開發(fā)人類疾病防治手段和技術(shù)的寶貴資料，具有稀少性、一次性和不可再生性的特點[4]。然而，人類遺傳資源的科學管理和合理使用對于政策決策者、科研管理人員乃至科研人員尚屬全球性新課題，對倫理要求不明確是一個普遍存在的現(xiàn)象和問題[5]，尤其體現(xiàn)在知情同意主體、同意能力欠缺時的補正與彌合以及知情同意的內(nèi)容事項等方面[6]，且上述現(xiàn)象在兒童臨床研究上表現(xiàn)得更為突出。因此，如何在兒童這一特殊群體中有效促進實現(xiàn)人類遺傳資源管理與倫理審核的協(xié)同，在人類遺傳資源采集、保藏和研究開發(fā)活動中通過解決倫理困惑來實現(xiàn)其臨床研究價值具有重要的現(xiàn)實意義。

1 涉及人類遺傳資源管理的兒童臨床研究審查現(xiàn)狀

本研究通過對2004年1月1日至2018年12月31日中國人類遺傳資源管理辦公室在科技部網(wǎng)站公布的獲得許可開展涉及人類遺傳資源科研活動進行檢索統(tǒng)計，根據(jù)科技部網(wǎng)站公布結(jié)果顯示：自2004年起所有獲批的人類遺傳資源行政審批項目共計6000項，其中涉及人類遺傳資源管理的兒童臨床研究項目數(shù)量不低于143項(根據(jù)項目名稱包含兒童、兒科、患兒、年齡信息等字段或申請單位為兒童?？漆t(yī)療機構(gòu)推算所得，詳見表1)。數(shù)據(jù)顯示，隨著人類遺傳資源行政許可項目的逐年增加，涉及人類遺傳資源管理的兒童臨床研究項目也呈現(xiàn)倍增趨勢，主要分布在兒童藥物臨床試驗、兒童醫(yī)療器械臨床試驗、兒科臨床樣本資源庫建設(shè)以及兒科領(lǐng)域的非干預性多中心國際科技合作項目。在上述臨床研究活動中，由于涉及許多倫理及相關(guān)法律問題，倫理審查作為該行政許可的首要必經(jīng)環(huán)節(jié)，是把好人類遺傳資源管理的第一道關(guān)卡。

表1 2004-2018年人類遺傳資源行政許可項目批準情況表

2 涉及人類遺傳資源管理的兒童臨床研究面臨的倫理問題

人類遺傳資源兼具屬物性和屬人性、研發(fā)中一次性轉(zhuǎn)移使用價值以及具備國家主權(quán)、個人知情權(quán)和獲利權(quán)等倫理特性[6]，而作為具有兒童多重特殊性的個體，在臨床研究存在的倫理要點需要考慮研究目的不可替代性、方案設(shè)計的兒童利益保障性以及臨床研究的全過程質(zhì)控保障性等問題[7]，這些屬性和特性的存在導致在涉及人類遺傳資源管理的兒童臨床研究活動中直接或間接引發(fā)出一系列交叉或衍生的問題和困惑。

2.1 “有利原則”防線的突破

涉及人類遺傳資源管理的臨床研究倫理問題已經(jīng)上升到國家生物安全的高度。以人類基因編輯為例，繼2017年人類基因編輯研究委員會正式就人類基因編輯的科學技術(shù)、倫理與監(jiān)管向全世界發(fā)布研究報告，提出我國人類基因研究和利用所面臨的重大科學和倫理乃至法律問題后，2018年世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒橫空出世。這項研究違反了倫理中至關(guān)重要的“有利原則”，其研究忽略了可能引發(fā)的巨大風險以及更重要的倫理及其長遠而深刻的社會影響。

2.2 人類遺傳資源受試兒童的人身權(quán)、知情權(quán)、隱私權(quán)保護不足

無論是實體樣本還是數(shù)據(jù)信息，人類遺傳資源均來源于人體基因組、基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細胞，其在具有屬物性的同時還具有屬人性，因此對人類遺傳資源的研發(fā)和使用會涉及遺傳資源受試者的人身權(quán)和隱私權(quán)等方面的倫理問題。有研究報道在傳統(tǒng)遺傳病史的家庭中，有的家庭甚至為了其他家庭成員預期中的利益而迫使自己監(jiān)護的兒童參與臨床試驗[8]，這無疑是對兒童作為受試者的知情同意權(quán)的嚴重侵犯。

涉及人類遺傳資源的兒童臨床研究對隱私與保密要求較高，研究方案須有數(shù)據(jù)安全計劃及措施，應(yīng)保護兒童受試者及其家庭隱私，詳細規(guī)定可查閱受試兒童及家庭資料的人員范圍，研究結(jié)果發(fā)布方式不應(yīng)存在泄露受試兒童及其家庭信息的情況。我國《中華人民共和國民法總則》中規(guī)定，8周歲以上的兒童雖然是限制民事行為能力人，但可以從事與其年齡、智力相關(guān)的活動，同意程序應(yīng)如成人的知情同意一樣滿足“完全告知、充分理解和自主決定”三個基本因素，研究人員應(yīng)當使用兒童能夠理解的語言和方式進行告知，使其充分理解試驗信息，并在知情同意書上簽字[9]。

當然，如果遺傳資源不僅涉及個人利益，還可能涉及其他相同遺傳信息攜帶者的隱私或利益時，還需征得利益相關(guān)人的知情同意[10]。

2.3 遺傳資源衍生權(quán)益缺乏國家和個人的雙重保護

國家對人類遺傳資源擁有主權(quán)[11]，遺傳材料并不為個人獨有，而為個人、遺傳相關(guān)人與國家共同擁有[6]。人類遺傳資源的獲取、利用需要國家和個人的雙重同意。人類遺傳資源研究的終端產(chǎn)品大多是用于治療或預防的藥品，為了收回成本、獲取利潤，企業(yè)無一例外地選擇用知識產(chǎn)權(quán)保護自己的研究成果[12]。然而利用我國人類遺傳資源跟外方單位合作僅僅為獲取相關(guān)技術(shù)或共同發(fā)表文章的現(xiàn)象屢見不鮮[13-14]，臨床研究由外方單位主導，中方單位知識產(chǎn)權(quán)得不到保障等問題也時有發(fā)生，更有相關(guān)機構(gòu)因未經(jīng)許可將部分人類遺傳資源信息從網(wǎng)上傳遞出境、違規(guī)轉(zhuǎn)運接收已獲批項目的剩余樣本而受到相關(guān)行政處罰，以上現(xiàn)象的發(fā)生給我國人類遺傳資源的管理帶來了巨大風險和損失。

受試者對于遺傳資源衍生的專利權(quán)益一無所知，甚至于使用由自己提供的遺傳資源所衍生的專利仍需支付高昂的費用，這種由于信息不對稱導致的利益分配不對等不利于受試者的保護[15]。然而兒童人類遺傳資源較成人更為稀缺，其研發(fā)投入更大、周期更長，且兒童疾患或遺傳疾病的機制、轉(zhuǎn)歸研究的受試人群往往限定在兒童或未成年人，該研究目的存在不可替代性，加之研究過程中所獲取和使用的人類遺傳資源具有一次性使用和轉(zhuǎn)移價值，這些因素都直接或間接導致了其獲取與使用的難度加大、風險增高，更加不利于權(quán)益保護，也更易造成人類遺傳資源的流失。

3 涉及人類遺傳資源的兒童臨床研究特點及倫理審查要點

涉及兒童人類遺傳資源的倫理審查應(yīng)始終將“以患兒為中心”作為兒童臨床試驗倫理審核的基本原則，在嚴格遵守“事先知情同意、無傷、公平、正當”的基本原則基礎(chǔ)上[16]，將兒童人群的特殊性充分體現(xiàn)在對于倫理審查要求的專業(yè)性上，有效保障受試兒童權(quán)益[17]。同時，還要結(jié)合兒童遺傳資源的臨床研究特點，從研究方案設(shè)計、支撐保障條件、動態(tài)跟蹤評估以及研究結(jié)果告知等角度完善倫理審查。

處理措施：為減少和避免鋼板樁沉樁時出現(xiàn)垂直度偏差，應(yīng)從源頭上消除施工隱患問題。同時在沉樁的過程中應(yīng)采用專業(yè)的測量人員、精確的測量儀器設(shè)備嚴格控制測量過程，保證測量精度，將鋼板樁、樁錘的作用方向以及樁位控制在同一直線上。鋼板樁沉樁的過程中，速度不宜過快，力度也不宜過大，應(yīng)根據(jù)實際施工的需要控制好錘頭的沉樁力度及沉樁速度，盡量保證鋼板樁勻速沉樁。在沉樁過程中如果出現(xiàn)垂直度偏差的問題，須及時拔除重新進行打樁，避免后續(xù)鋼板樁出現(xiàn)同步傾斜的現(xiàn)象。

3.1 結(jié)合實踐綜合評估方案可行性

兒童是處于生長發(fā)育中的個體，其身心發(fā)育的不成熟使得其相較成人而言在涉及人類遺傳資源研究的臨床研究中更容易受到損害。因此，兒童人類遺傳資源臨床研究需要在嚴格遵循倫理學原則的基礎(chǔ)上充分考慮兒童這一人群的特殊性，必須有足夠的證據(jù)證明該研究只能以兒童人群作為受試者的科學價值，盡全力研究針對兒童的研究方法，科學設(shè)計試驗，使其更加符合倫理。

研究方案的核心在于基于人類遺傳資源改進或提供更多選擇的兒童現(xiàn)有疾病預防、診斷和治療干預措施，或研究針對兒童特有使用方式的干預手段。在評估方案可行性的判定上，要確保兒童人類遺傳資源研究所要預防后代的疾病不存在其他合理的治療方法，并且已經(jīng)獲得人類遺傳資源的有關(guān)風險與潛在健康受益可信的臨床數(shù)據(jù)，研究范圍盡量限定于已證明引起疾病或?qū)膊∮袕娏乙赘行缘倪z傳物質(zhì)，且無證據(jù)有不良反應(yīng)[18]。此外，該研究應(yīng)在不早于獲取成人安全性研究結(jié)果之后開展，且在臨床研究期間要嚴格地監(jiān)管該程序?qū)κ茉噧和慕】岛桶踩挠行?，對健康和社會的受益和風險要持續(xù)不斷地進行評估。

3.2 研究團隊能力及研究經(jīng)費的多重保障

鑒于兒童受試者安全與人類遺傳資源的有效利用的多方考慮，進行兒童人類遺傳資源臨床研究應(yīng)提供人、財、物的多重保障。首先，由于兒童人類遺傳資源臨床研究對于試驗周期、試驗難度以及倫理審查有較高的要求，對研究團隊組成和能力的要求也應(yīng)高于一般臨床試驗。研究團隊成員應(yīng)兼具兒童診療行醫(yī)資質(zhì)、兒童臨床研究設(shè)計方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗，成員中還應(yīng)包括具備研究監(jiān)察、臨床協(xié)調(diào)、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制的專職人員，并進行明確的分工協(xié)作，接受或主動學習涉及人類遺傳資源相關(guān)倫理知識的學習與培訓。同時，研究機構(gòu)須配備兒科搶救能力和應(yīng)對處理臨床試驗中突發(fā)事件的專業(yè)人員和設(shè)施設(shè)備，具備臨床研究病房以及樣本資源庫條件的兒童臨床試驗機構(gòu)可考慮優(yōu)先開展涉及人類遺傳資源的兒童臨床研究。

由于涉及人類遺傳資源的臨床研究周期往往較長，且大多涉及基因檢測等研究內(nèi)容，所需要耗費的臨床研究經(jīng)費較多，應(yīng)保證研究所需的倫理評審費、臨床試驗觀察費、化驗/功能檢查費、樣本存儲/轉(zhuǎn)運費、受試者相關(guān)補貼、輔助治療費等相關(guān)費用，以上費用可優(yōu)先通過科研立項資助，并適當爭取兒童臨床研究機構(gòu)的匹配經(jīng)費來獲得相應(yīng)保障。

3.3 開展長期或跟蹤隨訪研究的可行性

涉及兒童人類遺傳資源獲取與使用的臨床研究往往有別于成人，具有研究時間較長，甚至是全生命周期的隊列研究，方案實施會伴隨兒童生長發(fā)育特點進行動態(tài)的調(diào)整。跟蹤監(jiān)督研究過程對受試者的保護作用在一定意義上甚至超過了初始審查本身[19]，因此有必要對全過程研究開展長期或跟蹤審查，對研究進行動態(tài)評估，及時判斷隨訪研究的可行性，直至研究結(jié)束。通常情況下，跟蹤隨訪研究期限應(yīng)不少于常規(guī)診療和隨訪的期限。

由于兒童人類遺傳資源的資源流失風險大、受試者安全風險系數(shù)大、不可替代性突出、一次性使用和轉(zhuǎn)移價值更為明顯，跟蹤審查內(nèi)容應(yīng)重點關(guān)注擴大/修正方案審查、持續(xù)性方案風險評估審查、不依從/違背方案審查、研究結(jié)果知情同意告知審查、以及暫停/終止研究審查。在實際操作中可以考慮通過現(xiàn)場訪視、實地訪談、研究遠期影響階段性評估等方式進行跟蹤審查，發(fā)揮倫理機構(gòu)以及研究者評估與監(jiān)督保護受試者的作用，切實保護兒童受試者安全和權(quán)益。

3.4 兒童成人后提出退出研究的規(guī)范程序

兒童及其監(jiān)護人/代理人有權(quán)在研究的任何時候選擇退出，尤其是當兒童成人后具有完全自主知情同意權(quán)利，而且不再適合作為兒童臨床試驗的受試對象之時。當兒童成人后提出退出研究時應(yīng)首先考慮圍繞受試者的最佳利益、知情同意和結(jié)果告知等倫理難題進行相關(guān)的倫理咨詢[20]。其次，倫理委員會應(yīng)制定終止研究的合理標準，在年齡界限、終點結(jié)局中設(shè)定指標，確保退出標準設(shè)計合理，退出研究后應(yīng)有恰當?shù)碾S訪或替代治療，且醫(yī)療保護與監(jiān)測計劃設(shè)計合理。再者，人類遺傳資源研究者應(yīng)依據(jù)專業(yè)責任，對研究結(jié)果進行臨床評估，對于研究結(jié)果做到充分的“脫敏”和“去標識化”，并根據(jù)試驗的知情同意規(guī)定將結(jié)果告知受試者[21-22]，以避免因為研究結(jié)果的不正當解讀和使用所帶來的潛在身心傷害和隱私泄露。

4 促進實現(xiàn)兒童人類遺傳資源管理與倫理審核協(xié)同的思考和建議

在涉及兒童的人類遺傳資源臨床研究倫理審查中，在兼顧考慮人類遺傳資源自身特性以及兒童的特殊性所涉及的倫理審查注意事項的同時，也應(yīng)注重兒童倫理委員會制度下的倫理審查質(zhì)量與效率提升的平衡關(guān)系，通過更加高效、健全的審查制度來保障人類遺傳資源的安全性以及科學研究的無障性。

4.1 健全優(yōu)化兒童倫理審查機構(gòu)人員配置及審查程序

審查兒童臨床研究的倫理委員會的組成應(yīng)包括具備兒科臨床醫(yī)學、兒科藥學、接受過兒童心理學專業(yè)培訓的人員以及律師和社區(qū)代表(幼兒園或?qū)W校老師、育有與受試人群同年齡子女的人員)[23]，在缺乏兒科專家委員或獨立顧問的情況下審議涉及兒童醫(yī)學研究可能存在風險[9]。鑒于人類遺傳資源審查的特殊性，在一項涉及兒童人類遺傳資源獲取和使用的臨床研究申報初始，通過邀請人類遺傳資源行政審批機構(gòu)專員進行相關(guān)政策的解讀的方式或是以顧問專家的形式聘任加入到兒童倫理委員會中，將有利于更好地指導臨床研究的開展。一方面，人類遺傳資源審查專業(yè)人士可以從專業(yè)審批的角度準確判斷一項臨床研究是否屬于人類遺傳資源的行政審批受理范圍，可以有效避免非審批受理范圍內(nèi)的項目在后續(xù)申請過程中浪費大量時間和精力；另一方面，人類遺傳資源審查專業(yè)人士可以憑借其專業(yè)知識在后續(xù)相關(guān)審批流程、重點環(huán)節(jié)、辦理要件、辦理時限等方面予以指導，最大限度規(guī)避可能出現(xiàn)的違反相關(guān)政策法規(guī)的現(xiàn)象發(fā)生。

4.2 多中心兒童臨床研究的受試人群選擇與倫理時效性把握

兒童臨床研究倫理審批要充分結(jié)合其研究目的及必要性，確定其研究目的是在于獲得關(guān)于兒童健康的知識，避免對已證實假設(shè)的研究及重復類似試驗，并在臨床研究開展前獲得充足的非臨床資料支持該研究假設(shè)，并具備動物試驗、模型、其他預試驗、文獻、類似成人試驗等前期研究。始終堅持特殊保護[24]和有利原則，優(yōu)先選擇年長兒童，關(guān)注風險和受益的評估，對遺傳材料的獲取、開發(fā)和利用過程中有可能對兒童受試者的生命健康和隱私問題造成一定傷害的問題都應(yīng)當盡量避免，要保證既不能損害人類遺傳資源提供者的生命健康，也不能泄露人類遺傳資源提供者的隱私。

因為兒童受試者招募困難、入組人數(shù)少等客觀原因，為了更加客觀真實的反映研究結(jié)果，兒童臨床研究往往會涉及兩家及以上的多中心臨床研究項目。人類遺傳資源的行政審批要求準確闡述遺傳資源的類型、數(shù)量、來源及獲得途徑，這導致倫理審批環(huán)節(jié)需要同時考慮多中心臨床研究倫理審查的一致性與同步性問題，可由牽頭單位負責組織申報，以減少同一項目多個中心申報的工作量。同時，倫理審批還要關(guān)注項目開展期限是否合理，在申請的期限內(nèi)是否可以完成樣本的采集、收集工作，這需要綜合考慮倫理批件有效期與收集、采集周期的全覆蓋性問題。在明確說明研究是按照總量申報還是分批量申報，是否還有后續(xù)申報的分中心，是否是一次性申報，是否是補充申報等問題的同時，提供初次批件以及每次的跟進報告，并對于可能出現(xiàn)的倫理批件時間晚于項目開展時間的情況給出合理解釋說明。

4.3 遺傳信息數(shù)據(jù)的匿名性與安全性

遺傳信息數(shù)據(jù)同樣屬于人類遺傳資源管理的范疇，數(shù)據(jù)生物樣本數(shù)據(jù)庫中有身份標識的人體生物學樣本或者相關(guān)臨床病史資料屬于重點審批內(nèi)容。涉及人類遺傳資源的倫理審批不在倫理委員會知情同意豁免的范圍之內(nèi)，知情同意書寫作不規(guī)范或未盡完全告知義務(wù)(如未告知樣本出口出境)等情況的出現(xiàn)極有可能造成遺傳信息數(shù)據(jù)的泄露與流失。

人類遺傳資源審批對信息數(shù)據(jù)的傳輸和使用提出了更高的要求，對于遺傳信息數(shù)據(jù)的傳輸要做到對兒童受試者隱私的保護，盡可能不提供任何可以追溯到兒童受試者本人的數(shù)據(jù)信息(如身份證號、病案號、住院登記號等)，避免由于研究數(shù)據(jù)的共享與使用造成特定人群或特定疾病遺傳資源的外泄。同時，涉及有外方組織參與的人類遺傳資源活動時要特別關(guān)注知識產(chǎn)權(quán)的歸屬和分享問題，充分闡明預期能夠獲得的知識產(chǎn)權(quán)類型、數(shù)量及其分配、歸屬和使用方式，并說明對可能出現(xiàn)的知識產(chǎn)權(quán)糾紛的預防和解決方案以保證數(shù)據(jù)信息安全的前提下實現(xiàn)研究結(jié)果的最大利用度。