多尺度動力學(xué)模擬揭示偶氮苯光異構(gòu)化引發(fā)的多肽折疊與解折疊的分子機(jī)理

楊金龍(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家實(shí)驗室，合肥230026)

多尺度動力學(xué)模擬揭示偶氮苯光異構(gòu)化引發(fā)的多肽折疊與解折疊的分子機(jī)理

楊金龍
(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家實(shí)驗室，合肥230026)

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偶氮苯是最常見的分子光開關(guān)單元之一，由于其獨(dú)特的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，在過去的十多年間，在多個領(lǐng)域引起了大量的關(guān)注和研究1,2。最近，實(shí)驗學(xué)家發(fā)現(xiàn)嵌入蛋白和多肽體系的偶氮苯可以通過光異構(gòu)化調(diào)控蛋白和多肽的折疊和解折疊過程，從而改變蛋白的二級結(jié)構(gòu)的成分和比例，調(diào)節(jié)生物體系的物理及化學(xué)性質(zhì)等3,4。這一類光觸發(fā)的蛋白和多肽構(gòu)象變化在醫(yī)學(xué)、酶催化等領(lǐng)域已有重要應(yīng)用5。但是，其微觀機(jī)制目前尚不是非常清楚。光誘導(dǎo)的物理和化學(xué)過程十分復(fù)雜，特別是處于復(fù)雜的蛋白和多肽環(huán)境中，通常僅依靠實(shí)驗很難弄清其微觀機(jī)制。在這種情況下，理論和計算研究起著不可替代的作用。

偶氮苯光異構(gòu)化涉及電子激發(fā)態(tài)和超快的非絕熱躍遷，描述這類過程必須使用高精度的電子相關(guān)方法模擬；而多肽折疊和解折疊過程則需要長時間的動力學(xué)模擬。基于軌跡的非絕熱動力學(xué)方法或者經(jīng)典的分子動力學(xué)方法，難以模擬整個光觸發(fā)的蛋白和多肽構(gòu)象變化，因此必須發(fā)展一種新的多尺度動力學(xué)數(shù)值模擬方法和技術(shù)。

最近，北京師范大學(xué)崔剛龍、方維海教授課題組和德國馬普研究所Thiel教授合作，發(fā)展了一種高效的多尺度模擬方法：量子力學(xué)和分子力學(xué)(QM/MM)相結(jié)合的非絕熱動力學(xué)方法，研究初期超快的激發(fā)態(tài)動力學(xué)和非絕熱躍遷；但體系回到基態(tài)則用分子動力學(xué)(MD)方法模擬長時間的多肽構(gòu)象動力學(xué)。他們采用發(fā)展的多尺度模型，成功地模擬了偶氮苯光異構(gòu)化引起的FK-11多肽折疊和解折疊過程。論文發(fā)表在Angewandte Chemie-International Edition上，第一作者為北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士生夏淑華6。

他們首次模擬了偶氮苯光異構(gòu)化誘發(fā)的多肽折疊和解折疊過程，如圖1所示。折疊過程從無規(guī)卷曲的多肽構(gòu)象開始。在1 ps內(nèi)，偶氮苯發(fā)生光異構(gòu)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)順式到反式的構(gòu)象變化，并伴隨體系從激發(fā)態(tài)衰變到基態(tài)，但是，此時多肽仍處于無規(guī)卷曲狀態(tài)。當(dāng)體系演化到大約3 ns的時候，多肽體系某些部位出現(xiàn)了α-螺旋結(jié)構(gòu)；到13 ns時候，體系則形成比較穩(wěn)定的α-螺旋結(jié)構(gòu)。多肽的解折疊過程從多肽螺旋構(gòu)象開始。在1 ps的非絕熱動力學(xué)過程中，偶氮苯完成了從反式到順式的異構(gòu)化反應(yīng)，但此時多肽的構(gòu)象并沒有發(fā)生明顯變化，仍然處于螺旋結(jié)構(gòu)。大約過了3 ns，多肽的解折疊過程開始發(fā)生；到13 ns時，大部分α-螺旋結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解開，體系變成無規(guī)卷曲的構(gòu)象。不同于折疊過程，多肽解折疊過程是一個熱力學(xué)上不利的過程，相關(guān)動力學(xué)模擬工作未見報道。他們首次模擬了多肽的解折疊過程，發(fā)現(xiàn)多肽在解折疊過程中仍然反復(fù)出現(xiàn)解折疊-折疊過程。

圖1　多肽折疊(上)和解折疊(下)過程的動力學(xué)軌跡(上到下：碳到氮端)

他們的動力學(xué)模擬也發(fā)現(xiàn)，去掉偶氮苯以后，多肽的二級結(jié)構(gòu)在相同時間尺度內(nèi)沒有任何折疊和去折疊趨勢，證實(shí)了偶氮苯和多肽體系之間的相互作用加速了多肽的折疊和去折疊過程。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)此相互作用也改變了偶氮苯的光異構(gòu)化機(jī)理(見文章正文)。該理論研究對偶氮苯光異構(gòu)化誘導(dǎo)的多肽折疊及解折疊過程給出了新的機(jī)理洞察，為下一階段的實(shí)驗和理論研究提供了重要的理論參考。發(fā)展的多尺度動力學(xué)模擬方法為研究蛋白體系中光誘導(dǎo)的構(gòu)象變化奠定了理論基礎(chǔ)。

References

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(5)Korbus,M.;Balasubramanian,G.;Müller-Plathe,F.;Kolmar, H.;Meyer-Almes,F.J.Biol.Chem.2014,395,401.doi: 10.1515/hsz-2013-0246

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10.3866/PKU.WHXB201603091