達(dá)格列凈在心血管疾病中的作用研究進(jìn)展

繆培智

（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200031）

糖尿病是心、 腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2~4 倍。 心血管疾病（cardiovascular disease, CVD） 是導(dǎo)致2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM） 患者殘疾及死亡的首要因素,是T2DM 治療中的一大挑戰(zhàn),降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)已成為糖尿病管理中最為核心的問(wèn)題。

2008 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 發(fā)布了針對(duì)T2DM 新藥的CVD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南， 旨在確定新型降糖藥物的心血管安全性及心血管獲益。 近年來(lái)，多項(xiàng)大型研究已表明鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2） 抑制劑具有改善血糖且降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)的效果， 基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究的結(jié)果，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì) （European Society of Cardiology，ESC）與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì) （European Association for the Study of Diabetes，EASD） 聯(lián)合制定了第三版糖尿病/糖尿病前期和CVD 指南[1]。 該指南推薦對(duì)于T2DM 合并CVD 或高危/極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)者，可應(yīng)用達(dá)格列凈（dapagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）或卡格列凈（canagliflozin）以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類證據(jù)、A 級(jí)推薦）。

達(dá)格列凈是促進(jìn)T2DM 患者尿液中葡萄糖排泄的選擇性SGLT-2 抑制劑（SGLT-2i），為一種新型口服降糖藥物。是首個(gè)每日口服1 次的SGLT-2i，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段用于成人T2DM 患者。既可作為單藥治療，也可與鹽酸二甲雙胍或胰島素聯(lián)合使用。 達(dá)格列凈通過(guò)抑制尿糖重吸收促進(jìn)糖尿，降低T2DM 患者的血糖。 除改善血糖控制外，達(dá)格列凈治療還可導(dǎo)致葡萄糖誘導(dǎo)的滲透性利尿、體重減輕和血壓降低。于2012 年11 月被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）首次批準(zhǔn)上市，用于T2DM 的治療，是全球第一個(gè)獲批上市用于治療T2DM 的SGLT-2i。2017 年3 月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈成為中國(guó)第一個(gè)上市的SGLT-2i，用于糖尿病患者的治療。

本文就新型口服降糖藥達(dá)格列凈的心血管效應(yīng)進(jìn)行闡述。

SGLT-2i 降低血糖的機(jī)制

腎臟是調(diào)節(jié)血糖的重要器官。血液中的葡萄糖通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，在腎小管被重吸收入血，腎小管的重吸收依賴分布于近端腎小管的SGLT-2， 其主要生理功能是完成腎小球?yàn)V出液中90%左右葡萄糖的重吸收， 正常人每天約180 g 葡萄糖被重吸收。 糖尿病時(shí)，高血糖使腎小管SGLT-2 表達(dá)升高，腎糖閾升高，使葡萄糖重吸收增加，結(jié)果進(jìn)一步升高了血糖[2]。 SGLT-2i 通過(guò)抑制SGLT-2 功能直接降低病理性升高的腎糖閾，降低腎小管葡萄糖重吸收能力，從而增加尿糖分泌而降血糖。因此，其降糖作用主要通過(guò)尿液葡萄糖過(guò)度排泄（治療性尿糖）達(dá)到。SGLT-2i 每天排出1 171.5~1 338.9 kJ（280~320 kcal，1 kcal=4.184 kJ）能量（≈70~80 g 葡萄糖），這一獨(dú)特機(jī)制不依賴胰島素，間接改善β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性[3]。SGLT-2i 可用于T2DM 除了中、重度腎功能不全的所有階段[4],達(dá)格列凈存在1 年內(nèi)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 （estimated glomerular filtration rate, eGFR）較基線下降40%以上的風(fēng)險(xiǎn)[5]。 尤其重要的是，該作用在血糖水平較低時(shí)明顯減弱，大大降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)格列凈心血管獲益的可能機(jī)制

一、體重減輕

SGLT-2i 主要通過(guò)減少腹內(nèi)及外周脂肪量來(lái)降低體重，另外也可以減少非脂肪量。 主要有兩方面因素：一是糖尿相關(guān)的熱量丟失（200～300 kcal/d），二是滲透性利尿?qū)е碌?%～10%體液?jiǎn)适?。多?xiàng)薈萃分析顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈致體重降低2.10 kg。 這種體重減輕在3～6 個(gè)月達(dá)到峰值，并可長(zhǎng)時(shí)間維持[6]。在體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞25 和糖化血紅蛋白 （glycated hemoglobin, HbA1c）＞6.5%的T2DM 受試者中，除血糖改善外，還觀察到體重（-4 kg）降低。 應(yīng)用達(dá)格列凈10 mg 的T2DM患者分別在14～90、91～180 和180 d 后， 體重下降2.6 [95%可信區(qū)間 （confidence interval， CI）：2.3～2.9]、4.3（95% CI：3.8～4.7）和4.6 kg（95% CI：4.0～5.2）[7]。

二、血壓下降

血壓平均可降低約5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（95% CI：-4.4～-3.5）/（95% CI：-1.9～-1.3）而并不增加直立性低血壓發(fā)生率， 而且收縮壓＞140 mmHg的患者血壓下降更加顯著[8]。 可能機(jī)制包括藥物相關(guān)血液動(dòng)力學(xué)改變（如利尿及利鈉效應(yīng)導(dǎo)致的血容量降低）[9]、體重減輕及腹內(nèi)脂肪的減少、血糖控制及胰島素敏感性的改善、肥胖與高血糖相關(guān)氧化應(yīng)激的抑制、血管壁炎癥及內(nèi)皮功能的改善、尿酸水平的降低等。

尿鈉排泄可直接降低血壓， 降低動(dòng)脈僵硬度；尿鈉排泄還可通過(guò)管球反饋機(jī)制促進(jìn)入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球內(nèi)壓；且尿鈉排泄可降低血漿容量，改善心肌彈性，減少室性心律失常，最終對(duì)心臟和腎臟起到保護(hù)作用。

三、尿酸水平下降

通過(guò)尿排泄增強(qiáng)導(dǎo)致血清尿酸水平下降；由于尿糖增加，通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter 9，GLUT-9） 轉(zhuǎn)運(yùn)體使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿[10]。 排除老年、慢性腎病患者后達(dá)格列凈可劑量依賴性地降低尿酸水平（95%CI：-40.51～-34.95）[11]。

四、腎臟保護(hù)

由于流經(jīng)腎小球旁器 （juxtaglomerular apparatus，JGA）致密斑的鈉離子和葡萄糖濃度升高，小管液中上述溶質(zhì)濃度的變化通過(guò)管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮，腎小球壓力下降，GFR 得以恢復(fù)，蛋白尿減少，這是達(dá)格列凈腎臟保護(hù)機(jī)制之一[12]。 另外，達(dá)格列凈能使血尿酸水平下降，這一作用有利于糖尿病腎病的控制。 達(dá)格列凈發(fā)揮腎保護(hù)作用，不僅通過(guò)改善血糖控制， 而且通過(guò)血糖無(wú)關(guān)的作用，如降低血壓和直接腎作用。

CVD 真實(shí)世界（CVD-REAL）3 是首個(gè)專門評(píng)估SGLT-2i 腎臟結(jié)果的真實(shí)世界研究。 利用來(lái)自以色列、意大利、日本、英國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的數(shù)據(jù)，在真實(shí)世界中第一次評(píng)估了SGLT-2i 對(duì)腎臟結(jié)局的影響[13]。 結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，SGLT-2i與延緩eGFR 的下降具有顯著相關(guān)性[差異為每年1.53 mL/（min·1.73 m2）]。同時(shí)，SGLT-2i 還可以顯著降低eGFR（50%）（95% CI：1.34～1.72, P＜0.000 1)和終末期腎?。╡nd-stage kidney disease，ESKD）的復(fù)合終點(diǎn)事件達(dá)50%[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）=0.49,95% CI：0.35～0.67，P＜0.000 1]。 受試者的基線平均eGFR 為91 mL/（min·1.73 m2）， 而eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）者僅占8.3%，可見SGLT-2i 對(duì)于糖尿病腎病的預(yù)防能夠帶來(lái)顯著益處。

DECLARE-TIMI 58 研究中腎臟復(fù)合終點(diǎn)顯示，在所研究的群體中，與安慰劑相比，達(dá)格列凈將新增或惡化的腎病發(fā)生率降低了24%（HR=0.64，95% CI：0.47～0.88，P=0.005），全因死亡率更低[14]。

五、血脂的影響

達(dá)格列凈對(duì)脂質(zhì)譜有良好的作用。在T2DM 受試者中， 達(dá)格列凈顯著降低三酰甘油18 mg/dL，高密度脂蛋白膽固醇增加2.2 mg/dL， 而低密度脂蛋白膽固醇 （low-density lipoprotein-cholesterol，LDLC）則保持不受影響或略有增加[15]。

對(duì)CVD 和心力衰竭的影響

T2DM 是CVD 發(fā)病率和死亡率的主要原因，也是心力衰竭（心衰）發(fā)病率和死亡率增加的危險(xiǎn)因素。 達(dá)格列凈除了降血糖作用外，還具有多方面的特性，有利于改善CVD 的預(yù)后。

CVD-REAL 研究顯示與其他降糖藥物相比，SGLT-2i 治療患者的心衰全因死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。相比其他降糖藥物，使用達(dá)格列凈等SGLT-2i可降低心衰住院率39%和全因死亡率51%，心衰住院和全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低46%[16]。

DECLARE-TIMI58 研究是迄今為止規(guī)模最大的SGLT-2i 心血管預(yù)后研究，共納入17 160 例伴有動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者， 隨機(jī)分成2 組，分別采用達(dá)格列凈和安慰劑治療。 結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈不能改變伴有動(dòng)脈粥樣硬化性CVD 風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.93，95% CI：0.84～1.03，P=0.17），但可有效降低該類患者的CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)或因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)17% （HR=0.83，95% CI：0.73～0.95，P=0.005）。在所有患者群體中，包括有心血管危險(xiǎn)因素的患者和那些已確診CVD 的患者， 心衰住院或心血管死亡的減少呈持續(xù)性。達(dá)格列凈組截肢、骨折、膀胱癌或富尼埃壞疽（Fournier gangrene）的發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。 糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）發(fā)生和生殖器感染均罕見[17]。

為明確達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的作用，研究者發(fā)起了DEFINE-HF 多中心RCT，研究對(duì)象為左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%，紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA） 心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）， 腦鈉肽 （brain natriuretic peptide, BNP）升高的心衰患者。 共有263 例患者被隨機(jī)分配接受達(dá)格列凈或安慰劑治療12 周。該研究表明，接受最佳藥物治療的有或無(wú)T2DM 的HFrEF 患者中， 連續(xù)12 周使用達(dá)格列凈未能降低氨基末端BNP 前體（N-terminal pro-BNP，NTproBNP）平均值，但顯著提高了心衰相關(guān)健康狀況和BNP 水平臨床意義改善患者的比例， 提示達(dá)格列凈對(duì)HFrEF 患者的臨床管理措施獲益擴(kuò)展到非T2DM 心衰患者。 隨訪時(shí)間較短、缺少對(duì)觀察到的心衰疾病特異性健康狀況益處的持續(xù)評(píng)估是該研究的局限性[18]。

達(dá)格列凈和預(yù)防心衰不良結(jié)局的研究（DAPAHF）[19]是第一個(gè)評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 （angiotensin converting enzyme，ACE） 抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、腎上腺素β 受體拮抗劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 （mineralocorticoid receptor antagonists,MRAs）和腦啡肽酶抑制劑等藥物基礎(chǔ)上，加用SGLT-2i 治療HFrEF 成人患者的研究， 入選患者NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，伴或不伴有T2DM。 研究旨在評(píng)估與安慰劑相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈10 mg、1 次/d 的臨床療效。 結(jié)果顯示：在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈顯著降低心血管死亡或心衰惡化 （因心衰住院或緊急就診） 風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%（HR=0.74，95% CI：0.65～0.85，P=0.000 01），其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%（HR=0.82，95% CI：0.69～0.98，P=0.03）， 心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著下降30%（HR=0.70，95% CI：0.59～0.83，P＜0.001）， 在伴或不伴糖尿病患者中保持了結(jié)果的一致性。達(dá)格列凈顯著降低心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%（HR=0.83，95% CI：0.71～0.97，P=0.022）， 顯著改善患者堪薩斯城心肌病問(wèn)卷 （Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活質(zhì)量評(píng)分，改善率為15%[優(yōu)勢(shì)比 （odds ratio，OR）＝1.15，95% CI：1.08～1.23，P＜0.001]。 達(dá)格列凈組獲益與心衰的基礎(chǔ)治療無(wú)關(guān)[20]。 達(dá)格列凈組低血糖、低血容量和腎損害事件的發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

不良反應(yīng)

一、生殖道真菌感染與尿路感染

生殖道真菌感染是SGLT-2i 最常見的不良反應(yīng)（在臨床試驗(yàn)中約為7%）。 與其他SGLT-2i 類似，達(dá)格列凈治療與安慰劑相比，生殖道感染顯著增加（OR＝3.48, 95%CI：2.33～5.20）[21]。 尿路感染是接受SGLT-2i 的患者中第二常見的不良反應(yīng)。 病理生理機(jī)制是SGLT-2i 誘導(dǎo)的糖尿?yàn)槟蚵芳?xì)菌生長(zhǎng)提供了積極的環(huán)境[22]。 一項(xiàng)對(duì)52 項(xiàng)RCT 的薈萃分析顯示，達(dá)格列凈與尿路感染和生殖道感染的風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量依賴性關(guān)聯(lián)，在女性中更為常見[23]。

二、正常血糖性DKA

與一般DKA 不同的是，正常血糖性DKA 常不伴顯著高血糖（血糖＜11.1 mol/L）或血糖正常。 最常見于1 型糖尿病。 DKA 的發(fā)生機(jī)制可能涉及多種代謝改變導(dǎo)致的酮體水平升高及酸中毒；胰高血糖素分泌增加； 胰島素水平降低導(dǎo)致的脂肪分解增加；腎小管Na+濃度升高，促進(jìn)酮體重吸收并使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性K+通道生成增加， 氨基分泌減少， 導(dǎo)致代謝性酸中毒[24]。FDA 建議對(duì)該潛在不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、極度干渴、呼吸困難、意識(shí)模糊等非特異性癥狀時(shí)，應(yīng)高度懷疑DKA可能。 此時(shí)SGLT-2i 必須立即停用。 另外，SGLT-2i也不應(yīng)用于外科手術(shù)患者或嚴(yán)重疾病患者。達(dá)格列凈治療期間的輕度酮癥沒有臨床不良后果，與胰島素敏感性的改善顯著相關(guān)[15]。

三、急性腎損傷和腎功能損害

由于細(xì)胞外液耗竭、 腎小球內(nèi)壓力的降低，SGLT-2i 可導(dǎo)致GFR 的急性可逆下降。 因此，在低血容量患者、接受高劑量利尿劑或影響腎血流動(dòng)力學(xué)的藥物如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻滯劑或非甾體類抗炎藥的患者中，應(yīng)非常謹(jǐn)慎甚至避免使用達(dá)格列凈[25]。

四、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖

在13 項(xiàng)研究的匯總分析中，14%的達(dá)格列凈和12%的安慰劑接受者發(fā)生低血糖[26]。 在與胰島素和胰島素促泌劑合用時(shí)，達(dá)格列凈組和安慰劑組發(fā)生低血糖事件。在DECLARE-TIMI 58 研究中，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組發(fā)生的主要低血糖事件明顯較少（0.7%比1.0%，P=0.02）[17]。

五、LDL-C 升高

SGLT-2i 可能引起LDL-C 的輕度劑量依賴性增加。 達(dá)格列凈可降低小致密LDL-C 水平，升高大浮力LDL-C 水平，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)揮有益的作用[27]。

T2DM 是蔓延全球的慢性非傳染性疾病之一，其防控面臨巨大挑戰(zhàn)，心血管并發(fā)癥是死亡的首要因素。降糖策略已從以單純降糖為中心轉(zhuǎn)向以改善心血管和死亡結(jié)局為中心兼顧控制血糖的治療策略，新型降糖藥達(dá)格列凈除降糖外，心臟保護(hù)和腎保護(hù)的機(jī)制有待深入研究，需更多的、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證其心血管效應(yīng)。