體外膜氧合在肺損傷治療中的應(yīng)用

張藍(lán)予，秦春妮，張 黔，劉達(dá)興，田仁斌，黑飛龍

急性肺損傷（acute lung injury， ALI）／急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress symdrome，ARDS）在全球具有較高發(fā)生率及死亡率，而重度ARDS 死亡率超40%［1］。 體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）自2009 年H1N1 流感治療中獲得顯著療效后，其在難治性低氧血癥中的應(yīng)用開展得越來(lái)越廣泛［2］。 但ECMO 在ARDS 治療指南中的推薦證據(jù)仍欠充分［3］。 本文回顧性分析11 例應(yīng)用ECMO 的肺損傷患者病例資料，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2017 年1 月至2020 年1 月在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院因肺損傷或肺炎行ECMO治療的成年患者，共11 例。 年齡31 ～71 歲，體重（59.00±11.67）kg，身高（163.73±6.48）cm。 11 例患者的病因包括感染性肺炎、塵肺、吸入性肺炎及肺創(chuàng)傷，均經(jīng)傳統(tǒng)治療無(wú)效而實(shí)施ECMO 輔助治療，患者一般情況見表1。

表1 病例資料（n＝11）

1.2 方法

1.2.1 ECMO 適應(yīng)證［3-4］①氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）＜150 mm Hg；②氣道平臺(tái)壓（plateau pressure，Pplat）＞30 cmH2O；③經(jīng)傳統(tǒng)機(jī)械通氣治療無(wú)效的低氧血癥；④機(jī)械通氣障礙；⑤肺移植過渡期。 本研究中采用ECMO 支持的患者的臨床特點(diǎn)如下：在呼氣末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）8 ～15 cmH2O 的情況下，Pplat＞30 cmH2O，PaO2／FiO2＜100 mm Hg 持續(xù)2 h 以上。 目前尚無(wú)完全嚴(yán)格的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要實(shí)施ECMO 的專家團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者個(gè)人情況及單位共識(shí)進(jìn)行綜合評(píng)估。

1.2.2 設(shè)備耗材 設(shè)備采用Maquet ECMO 設(shè)備（德國(guó)），離心泵血液驅(qū)動(dòng)、中空纖維膜式氧合器氧合血液。 股動(dòng)脈及頸內(nèi)靜脈采用16 F 插管，股靜脈采用24 F 插管（Edwards Lifesciences，德國(guó)）。 若患者在治療期間出現(xiàn)無(wú)尿、少尿或腎功能異常，加用連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。 采用ABL800 儀檢測(cè)患者動(dòng)脈血?dú)?，熱交換器確?；颊唧w溫維持在36.0～36.5℃。

1.2.3 ECMO 臨床管理 ECMO 系統(tǒng)及患者全身經(jīng)肝素抗凝處理，ECMO 管路由800 ml 生理鹽水或乳酸林格液預(yù)充排氣。 患者采用靜脈-靜脈（veno-venous， V-V）或者靜脈-動(dòng)脈（veno-artery， V-A）模式插管，通過超聲、床旁X 線確定管路位置。 ECMO運(yùn)行期間，目標(biāo)流量為50～80 ml／（kg·min）。 轉(zhuǎn)流后根據(jù)動(dòng)脈血?dú)庹{(diào)整ECMO 流量、膜肺氧氣流量及吸入氧濃度。 管理過程中，采用去甲腎上腺素或多巴胺維持平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）＞60 mm Hg。 其它治療措施包括輸血（紅細(xì)胞懸液、冷沉淀、血小板），維持全血激活凝固時(shí)間180～200 s 和（或）部分凝血活酶時(shí)間1.5 倍正常值，觀察管路有無(wú)附壁血栓形成，根據(jù)血?dú)鈹?shù)據(jù)調(diào)整患者內(nèi)環(huán)境。 觀察并記錄患者基本資料、ECMO 運(yùn)行前（A）、ECMO 運(yùn)行4 h（B）、12 h（C）、撤機(jī)時(shí)（D）的血?dú)庵笜?biāo)以及患者90 d 存活率。

1.2.4 機(jī)械通氣設(shè)置 ECMO 運(yùn)行期間，同時(shí)實(shí)施肺保護(hù)性通氣，呼吸機(jī)采用容量控制通氣或壓力控制通氣，PEEP 8～15 cmH2O，潮氣量約為4～6 ml／kg（理想體重），F(xiàn)iO20.4，呼吸頻率5～10 次／min，Pplat≤25 cmH2O，驅(qū)動(dòng)壓≤15 cmH2O。

1.2.5 ECMO 撤機(jī)［4］經(jīng)床旁胸片、超聲心動(dòng)圖評(píng)估心肺等重要臟器功能。 當(dāng)膜肺無(wú)氣流時(shí)，患者可通過機(jī)械通氣獲得足夠氧合：PaO2／FiO2＞200 mm Hg、V-A ECMO 流量＜心排量10%～20%、循環(huán)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并持續(xù)48 h，可考慮撤機(jī)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Graphpad prism 8.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及圖形繪制。 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或者四分位法表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher 精確概率法。 P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

9 例患者采用V-V ECMO，2 例患者采用V-A ECMO。 8 例患者經(jīng)右股靜脈插管引流-右頸內(nèi)靜脈回輸路徑建立ECMO，1 例經(jīng)左股靜脈-右頸內(nèi)靜脈插管，1 例患者經(jīng)左側(cè)股動(dòng)靜脈插管，1 例經(jīng)右側(cè)股動(dòng)靜脈插管。 7 例患者在ECMO 運(yùn)行前已進(jìn)行118 ～796 h 的機(jī)械通氣，另4 例患者因無(wú)法機(jī)械通氣及急性呼吸衰竭而采用ECMO 輔助治療。 ECMO 運(yùn)行前PaO2／FiO2為79.88（44.00～85.00）mm Hg，乳酸水平為1.3～4.8 mmol／L，ECMO 輔助時(shí)間為5.5 ～741 h，輸注紅細(xì)胞懸液1 200 ～7 960 ml，所有患者采用容量控制通氣或壓力控制通氣，潮氣量4 ～6 ml／kg，PEEP 設(shè)置為（11.63±2.20）cmH2O，F(xiàn)iO2為0.4，呼吸頻率5 ～10 次／min，6 例患者采用CRRT 輔助治療，見表1。

ECMO 運(yùn)行前患者PO2為（58.38±12.15）mm Hg，運(yùn)行后患者氧合明顯改善，運(yùn)行4 h 后PO2為（134.33±60.37）mm Hg，運(yùn)行前后PO2差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.001）。 撤機(jī)時(shí)PO2較運(yùn)行前也顯著提升（ P ＝0.017），見圖1。 而ECMO 運(yùn)行期間，二氧化碳分壓（PCO2）、MAP、酸堿度（pH）、乳酸（lactic acid，Lac）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）變化較ECMO 運(yùn)行前未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1 ECMO 各時(shí)間點(diǎn)血?dú)鈹?shù)據(jù)監(jiān)測(cè)

ECMO 運(yùn)行后90 d 觀察期內(nèi)存活5 例患者，生存率為45.45%，6 例患者觀察期內(nèi)死亡（55.55%），其中1 例由感染致死，1 例因呼吸衰竭致死，4 例因呼吸循環(huán)衰竭致死，患者生存曲線見圖2 所示。 生存組患者在ECMO 運(yùn)行前Lac 水平低于死亡組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＝0.047）。 生存組年齡35～46（38.20±4.67）歲，死亡組年齡31 ～71（55.83±17.21）歲，兩組患者年齡差異具有邊緣顯著性（ P ＝0.054）。 兩組患者采用的V-V 或V-A ECMO 模式無(wú)顯著差異。 兩組患者ECMO 運(yùn)行前的氧合指數(shù)、pH 值及是否機(jī)械通氣未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組患者ECMO 運(yùn)行中輸注的紅細(xì)胞懸液、ECMO 輔助時(shí)間以及ICU 住院時(shí)間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

圖2 生存曲線

表2 兩組觀察值比較

表2 兩組觀察值比較

注：PaO2／FiO2：氧合指數(shù)；Lac：乳酸；V-V：靜脈-靜脈；V-A：靜脈-動(dòng)脈。

項(xiàng)目 生存組（n＝5） 死亡組（n＝6） P 值年齡（歲） 38.20±4.67 55.83±17.21 0.054 ECMO 前PaO2／FiO2（mm Hg） 80.00（44.75，85.00） 79.50（44.00，85.00） 0.574 Lac（mmol／L） 1.36±0.64 5.78±4.22 0.047 pH 7.33±0.12 7.45±0.16 0.177有／無(wú)使用機(jī)械通氣（n） 2／3 5／1 1.00 ECMO 運(yùn)行中紅細(xì)胞懸液（ml） 2 400（1 200，7 560） 5 380（2 000，8 750） 0.096輔助時(shí)間（h） 6.00（20.00，127.50） 200.75（17.75，432.00） 0.100 ECMO 模式 0.779 V-V（n） 4 5 V-A（n） 1 1 ICU 住院時(shí)間（d） 3.00（2.00，19.50） 18.00（9.50，29.50） 0.100

3 討 論

ECMO 用于危重癥患者救治，可為難治性低氧血癥患者提供足夠氧合。 據(jù)國(guó)際生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization， ELSO）報(bào)道，ECMO 用于呼吸疾病救治的25 631 例成人患者中，救治成功率為60%［5］。 在第三屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持年會(huì)上，侯曉彤教授公布了2018 年中國(guó)體外生命支持的發(fā)展現(xiàn)狀，國(guó)內(nèi)ECMO 救治患者的生存率約為44%～49%。 本研究中患者90 d存活率為45.45%，國(guó)內(nèi)外生存率的差距可能與我國(guó)ECMO 支持起步較晚，開展ECMO 支持經(jīng)驗(yàn)尚不足相關(guān)。

在難治性低氧血癥中，ECMO 的應(yīng)用可對(duì)重度ARDS 的患者提供足夠氧合，為患者預(yù)后帶來(lái)一定獲益，但重度ARDS 患者盡早常規(guī)采用ECMO 治療還是作為搶救治療手段，其應(yīng)用的時(shí)機(jī)選擇尤其關(guān)鍵。ELSO 建議當(dāng)FiO2＞90%而PaO2／FiO2＜150 mm Hg時(shí)考慮采用ECMO 治療［4］；而ARDS 治療指南推薦在患者無(wú)法使用機(jī)械通氣或PaO2／FiO2＜80 mm Hg時(shí)可考 慮應(yīng) 用ECMO［3］。 國(guó)內(nèi) 推薦ECMO 用 于ARDS 患者的挽救治療［6］：推薦在吸純氧條件下，PaO2／FiO2＜100 mm Hg；或通氣頻率＞35 次／min 時(shí)pH 值＜7.2 且Pplat＞30 cmH2O 考慮采用ECMO 輔助治療。 本項(xiàng)研究中所有患者均因PaO2／FiO2＜100 mm Hg ［79.88（44.00 ～85.00） mm Hg］以及無(wú)法使用機(jī)械通氣而采用ECMO 輔助治療。 Harrington等［7］對(duì)EOLIA 試驗(yàn)進(jìn)行貝葉斯分析發(fā)現(xiàn)，在重度ARDS 患者中盡早應(yīng)用ECMO 可使患者更為獲益；Steimer 等［8］研究表明入院后48 h 內(nèi)建立ECMO 的ARDS 患者90 d 生存率為80%，而在入院3 ～6 d 和入院7 d 后才建立ECMO 的患者90 d 生存率為60%和16.7%，因而對(duì)于重度ARDS 患者盡早建立ECMO可明顯提升患者生存率。 Aoyama［9］新近的薈萃分析也得出結(jié)論，V-V ECMO 可作為重度ARDS 成人患者治療的早期策略。

ECMO 運(yùn)行期間的機(jī)械通氣是影響患者預(yù)后的重要因素，然而理想的通氣策略仍未明確［10］。 目前臨床廣泛應(yīng)用保護(hù)性通氣策略，它是指將呼吸機(jī)的參數(shù)控制在潮氣量＜6 ml／kg、氣道壓＜25 cmH2O、呼吸頻率4～10 次／min 以及初始FiO20.5［6］。 ELSO［4］建議ECMO 期間采用FiO2＜0.4、Pplat＜25 cmH2O 及可耐受PEEP 的“肺休息”策略。 還有學(xué)者提出“超保護(hù)性通氣”［10-11］，指低潮氣量（＜4 ml／kg）和低氣道壓（＜25 cm H2O）。 本項(xiàng)研究在ECMO 運(yùn)行中對(duì)患者采取保護(hù)性通氣，通氣參數(shù)PEEP 為（11.63±2.20）cmH2O，潮氣量4～6 ml／kg，F(xiàn)iO2約0.4，且Pplat＜25 cmH2O，臨床效果滿意。

ARDS 患者除嚴(yán)重缺氧和高碳酸血癥，有時(shí)還存在嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，此時(shí)則需采用V-A ECMO 模式輔助治療。 Kon［12］比較了717 例ARDS患者V-V ECMO 與V-A ECMO 對(duì)ARDS 患者的治療效果，結(jié)果顯示V-V ECMO 模式具有更高生存率，其原因可能與V-A ECMO 支持患者同時(shí)存在嚴(yán)重呼吸循環(huán)障礙，病情更為危重相關(guān)。 本研究?jī)H兩例采用V-A ECMO 模式，研究結(jié)果顯示生存與死亡組間的ECMO 模式的應(yīng)用無(wú)顯著差異，可能與本項(xiàng)研究的樣本量較小相關(guān)。

大量研究顯示ECMO 對(duì)ARDS 救治效果的影響因素較多。 Serpa 等［13］研究顯示患者在ECMO 運(yùn)行前的高乳酸水平也是影響患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)ECMO 運(yùn)行前的乳酸水平在生存組和死亡組間存在顯著差異。 另外，本研究發(fā)現(xiàn)生存組與死亡組患者年齡差異具有邊緣顯著性，Vaquer等［14］報(bào)道高齡是影響ECMO 輔助ARDS 患者住院死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 另有其它相關(guān)研究［13，15］發(fā)現(xiàn)ECMO 運(yùn)行前氧合指數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、驅(qū)動(dòng)壓、體重指數(shù)等也可對(duì)ECMO 輔助ARDS 患者的死亡率產(chǎn)生影響。

目前ECMO 技術(shù)在危重癥救治領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其在難治性低氧血癥治療中的作用越來(lái)越重要，該技術(shù)可為患者提供足夠氧合，將有創(chuàng)機(jī)械通氣的有害影響最小化，隨著ECMO 對(duì)重度ARDS 救治經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，必將為提升我國(guó)危重癥救治水平發(fā)揮積極作用。