射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓的研究進(jìn)展

龔楊，徐敏，黃鶴

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

高血壓是全球范圍內(nèi)的公共健康難題，目前我國高血壓患者已達(dá)2.45億[1]。雖然有多種安全有效的降壓藥，但仍有10%的高血壓患者在服用至少4種降壓藥后血壓仍未達(dá)標(biāo)[2-3]。難治性高血壓會導(dǎo)致心、腦、腎等多個靶器官的損害。既往研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓患者的收縮壓水平與心腦血管事件、心力衰竭及死亡等存在顯著關(guān)聯(lián)[4]。頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如藥物依從性差、藥物組合不當(dāng)、劑量不足或存在高血壓的繼發(fā)性原因等，其中腎臟交感神經(jīng)活性增強(qiáng)是導(dǎo)致血壓控制不佳的重要原因之一[5-9]。腎臟交感神經(jīng)在血壓調(diào)節(jié)中扮演重要角色，在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN)抑制腎交感神經(jīng)過度激活治療難治性高血壓有廣闊的前景，且RDN治療難治性高血壓的臨床研究在國內(nèi)外已廣泛展開，并取得了初步成果[10-15]?，F(xiàn)就RDN的原理、適用人群、消融策略、臨床療效以及安全性等予以綜述。

1 RDN的原理

腎臟有豐富的交感神經(jīng)支配，腎交感神經(jīng)分為傳出纖維和傳入纖維，位于腎動脈壁表層。腎交感傳出神經(jīng)纖維起源于胸腰椎交感神經(jīng)干，腎交感傳出神經(jīng)的過度激活不僅能引起腎血管的收縮，增加球旁器腎素的合成和釋放，引起抗利尿效應(yīng)，還能促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)形成血管緊張素Ⅱ，而血管緊張素Ⅱ具有強(qiáng)大的血管收縮作用；此外，還能產(chǎn)生過多的去甲腎上腺素，引發(fā)收縮血管作用，從而使血壓升高；大部分腎傳入神經(jīng)起源于輸尿管近端、大血管周圍、腎盂外膜和平滑肌層，腎交感傳入神經(jīng)纖維的過度激活以及信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行整合并調(diào)控交感神經(jīng)的活性，使全身交感神經(jīng)過度激活，分泌垂體后葉加壓素等，從而顯著增加血管抵抗和升高血壓[5-9]。交感神經(jīng)傳入和傳出纖維能引起系統(tǒng)性血管收縮，增加機(jī)體水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高[5-6，9]。有研究通過監(jiān)測血漿去甲腎上腺素、尿兒茶酚胺以及通過微神經(jīng)造影術(shù)發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)的活性在難治性高血壓患者中處于峰值[6]，揭示交感神經(jīng)在難治性高血壓的發(fā)病過程中有重要作用，這為RDN治療難治性高血壓提供了理論基礎(chǔ)。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融技術(shù)是將治療導(dǎo)管通過股動脈徑路進(jìn)入腎動脈，對腎動脈上的交感神經(jīng)纖維進(jìn)行消融治療，在消融過程中，導(dǎo)管監(jiān)測系統(tǒng)根據(jù)預(yù)先確定的算法改變射頻消融能量，監(jiān)測導(dǎo)管尖端溫度和阻抗，進(jìn)行充分的消融，從而達(dá)到降低血壓的目的[10]。

2 適用人群

RDN的降壓效果受多種因素影響，患者的篩選、消融策略的選擇以及技術(shù)的差異等均可能對RDN的降壓效果產(chǎn)生影響[10-12]。經(jīng)典的Symplicity-3研究沒有實現(xiàn)其有效性終點(與假手術(shù)組相比，RDN組在術(shù)后6個月時血壓有顯著改變)有很多原因，其中難治性高血壓患者納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，可能是其重要原因之一[16-17]。RDN是針對腎交感神經(jīng)治療難治性高血壓的一種技術(shù)，但目前尚無準(zhǔn)確評估交感神經(jīng)活性的辦法。有研究報道，可通過年齡、心率等間接反映交感神經(jīng)活性的指標(biāo)來評價[13，18]，因此，年齡較小、心率較快的難治性高血壓患者可能更加適合RDN。對于單純收縮性高血壓患者，由于其動脈硬化、血管重構(gòu)較嚴(yán)重，RDN術(shù)后血壓下降不明顯，故非RDN治療的最佳目標(biāo)人群[18]。有研究者通過檢測血漿去甲腎上腺素溢出、尿兒茶酚胺以及肌肉交感神經(jīng)活性來選擇RDN的適用人群[6]?？梢姡岣唠y治性高血壓患者的診斷率，并提高相應(yīng)檢測手段與指標(biāo)，篩查交感神經(jīng)活性增加的患者對于RDN的治療有積極作用。

3 導(dǎo)管的選擇

不同的導(dǎo)管對RDN操作的便捷性、成功率以及臨床療效等有不同程度的影響。臨床研究中應(yīng)用較為廣泛的有單電極和雙電極消融導(dǎo)管。在Symplicity系列研究中，學(xué)者運用美敦力單電極消融導(dǎo)管進(jìn)行腎動脈主干上的腎交感神經(jīng)消融，但此導(dǎo)管在手術(shù)過程中貼壁旋轉(zhuǎn)困難，不能實現(xiàn)充分的四個象限消融，且受呼吸的影響，對治療效果存在一定影響[10-12，16]。SPYRAL HTN-OFF MED[12]和SPYRAL HTN-ON MED[14]研究中采用了第二代Symplicity SpyralTM多電極消融導(dǎo)管，導(dǎo)管上的四個電極能將射頻能量沿圓周方向應(yīng)用于腎動脈和分支血管的四個象限，同時進(jìn)行多達(dá)四次螺旋形射頻消融。此導(dǎo)管克服了第一代單電極導(dǎo)管的不足，可以進(jìn)行多個位點消融，從而擴(kuò)大消融范圍且消融位點相對固定，不僅節(jié)約手術(shù)時間，還能減少不同術(shù)者手術(shù)操作差異帶來的影響。此外，在LEPU-RDN研究中采用的單電極導(dǎo)管，類似于早期的單電極導(dǎo)管，主要通過其頭端的鉑電極釋放射頻消融能量，也可實現(xiàn)精準(zhǔn)有效的消融[13]。目前導(dǎo)管的選擇各有優(yōu)勢，可根據(jù)本經(jīng)驗進(jìn)行相應(yīng)選擇，提高手術(shù)成功率。

4 消融策略的選擇

腎交感神經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟之間傳遞信號，它包括一個豐富的樹狀網(wǎng)絡(luò)的傳出和傳入神經(jīng)，呈螺旋式分布在腎動脈外膜。有學(xué)者認(rèn)為，除了腎動脈主干外，腎動脈分支上的交感神經(jīng)也對血壓的調(diào)控起重要作用，因此在消融腎動脈主干上的交感神經(jīng)纖維的同時，處理分支動脈上的神經(jīng)纖維，會使RDN的治療效果更好[19-21]。Lauder等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腎動脈長度對RDN的降壓效果沒有影響，且腎動脈主干口徑較小的患者術(shù)后血壓下降幅度大于腎動脈主干口徑較大的患者。因此，為了實現(xiàn)有效且持續(xù)的降壓效果，不僅要篩選適宜人群及導(dǎo)管，還要擴(kuò)大消融范圍(不僅要消融腎動脈主干上的交感神經(jīng)，還包括腎動脈分支動脈上的交感神經(jīng))，以達(dá)到持久的降壓效果。

5 術(shù)后即刻消融效果的檢測

RDN術(shù)后即刻消融效果的檢測是判斷消融成功與否的重要方法。因此，尋找RDN術(shù)后檢測消融成功的指標(biāo)顯得十分重要。既往有研究使用腎動脈電刺激來判斷神經(jīng)消融的程度，但因為需要使用刺激導(dǎo)管，會產(chǎn)生嚴(yán)重疼痛，且需要全身麻醉，故未被廣泛應(yīng)用[23-24]。也有研究應(yīng)用微神經(jīng)造影術(shù)來記錄RDN術(shù)后中樞交感神經(jīng)的抑制程度，但由于中樞交感神經(jīng)的活動受多種因素影響，故通過觀察中樞交感神經(jīng)的活動來判斷RDN成功與否并不嚴(yán)謹(jǐn)[6]。在難治性高血壓患者中，去甲腎上腺素的水平顯著升高，Schlaich等[5]曾使用放射性示蹤劑稀釋法測量去甲腎上腺素溢出來測定腎臟交感神經(jīng)的活性，判斷RDN的效果，但該研究為回顧性，在消融過程中不具有判斷價值。因此，術(shù)后即刻消融效果檢測手段可能需要更多研究進(jìn)一步探索。

6 RDN在難治性高血壓治療中的作用

6.1降壓作用 目前對于RDN是否能顯著降低腎交感神經(jīng)、肌肉和機(jī)體的交感神經(jīng)活性，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)尚存在爭議。Krum等[10]開展的Symplicity HTN-1研究中納入了45例患者，采用單電極導(dǎo)管消融腎動脈主干，術(shù)后1、3、6、9、12個月收縮壓和舒張壓分別降低了14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。隨后開展的Symplicity HTN-2研究納入了106例患者(RDN組52例，對照組54例)，術(shù)后6個月和12個月，收縮壓和舒張壓分別降低了(32±23)/(12±11)mmHg和(28±25)/(10±11)mmHg，而對照組血壓未明顯降低[11]。Azizi等[15]開展的一項前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究納入101例患者(RDN組48例，對照組53例)，隨訪發(fā)現(xiàn)，RDN組24 h動態(tài)收縮壓、日間收縮壓較對照組下降5.9 mmHg，夜間收縮壓較對照組下降6.3 mmHg(P<0.05)，證實RDN能夠降低患者血壓。而為進(jìn)一步證實RDN的臨床療效開展的Symplicity HTN-3研究，不僅包含假手術(shù)對照組，還擴(kuò)大了樣本量，該研究納入535例患者(RDN組364例，假手術(shù)對照組171例)，但結(jié)果顯示RDN與單純藥物的降壓效果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。試驗設(shè)計和技術(shù)問題可能是導(dǎo)致該研究失敗的主要原因，患者納入標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、術(shù)者的操作差異性、消融手段的不同以及隨訪期間患者的藥物依從性發(fā)生變化等均可能對研究結(jié)果產(chǎn)生重要影響[17]。Fadl Elmula等[25]開展的一項小樣本隨機(jī)對照研究，納入了19例患者(RDN組9例，強(qiáng)化藥物組10例)，在術(shù)后6個月，強(qiáng)化藥物組收縮壓和舒張壓降低了28/11 mmHg(P<0.05)，RDN組降低了8/2 mmHg(P>0.05)，說明強(qiáng)化藥物治療的降壓效果優(yōu)于RDN。Rosa等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化藥物治療的降壓效果與RDN差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Townsend等[12]的SPYRAL HTN-OFF MED研究中納入了80例輕中度高血壓患者(RDN組38例，假手術(shù)對照組42例)，所有患者于術(shù)后3個月停止服用降壓藥，并通過生化檢測從而避免因藥物依從性不同導(dǎo)致結(jié)果的偏移，在手術(shù)過程中采用環(huán)形消融方式，不僅消融了腎動脈主干，還消融了直徑為3～8 mm的附屬動脈和分動脈上的交感神經(jīng)，且在腎動脈主干上平均進(jìn)行了17.9次消融，分支血管上平均進(jìn)行了12.8次消融；RDN組術(shù)后3個月的24 h動態(tài)血壓變化及日間收縮壓和舒張壓變化均較假手術(shù)對照組更加顯著，但該研究為了患者安全考慮，隨訪時間較短，導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效不明確，同時，消融范圍擴(kuò)大及能量釋放的增多是否會對機(jī)體產(chǎn)生影響尚不清楚。Kandzari等[14]在 SPYRAL HTN-ON MED研究中采用與Townsend等[12]研究相同的治療策略，但患者無需停服降壓藥，術(shù)后6個月RDN組的診室血壓和24 h動態(tài)血壓分別較基線下降9.4/5.2 mmHg和9.0/6.0 mmHg，而對照組血壓下降程度小于RDN組，且與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，肯定了RDN的降壓效果。董徽等[13]開展的LEPU-RDN研究中，RDN的中期降壓效果也得到肯定。雖然目前研究證實了RDN能顯著降低血壓，但研究仍具有一定局限性，即樣本量相對較小，評估復(fù)合心血管事件的隨訪時間較短，遠(yuǎn)期療效尚不明確。因此，對于RDN是否能有效降低難治性高血壓患者的血壓仍需進(jìn)一步探索。未來需更多的大樣本及長期隨訪、隨機(jī)對照臨床試驗來證實RDN的降壓效果。

6.2其他作用 RDN除了能降低患者的血壓外，對糖尿病、心力衰竭、慢性腎臟病等疾病也有積極作用。有研究表明，RDN可通過降低空腹血糖、胰島素和C肽水平來改善葡萄糖代謝[10-11,18]。對于心力衰竭患者，有文獻(xiàn)報道，RDN能改善患者的心功能、左心室肥大程度及纖維化[10-11，16，27]。有研究證實，RDN術(shù)后腎臟血流動力學(xué)的改變能改善患者腎小球濾過率及延緩慢性腎臟病患者腎功能的進(jìn)一步惡化[28]。此外，RDN能夠增加難治性高血壓患者的靜息心率，延長PR間期，對心律失常的治療有潛在價值[27]。

7 RDN術(shù)后神經(jīng)再生

RDN術(shù)后交感神經(jīng)可再生和恢復(fù)，但其是否會降低療效尚無定論。Rodionova等[29]手術(shù)切除小鼠腎臟交感神經(jīng)6個月后，出現(xiàn)了神經(jīng)再生，但神經(jīng)再生對RDN的降壓效果無顯著影響；Booth等[30]的研究對正常綿羊行RDN術(shù)后11個月時發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)再生，但在此研究中，神經(jīng)再生對RDN的降壓效果產(chǎn)生了一定影響。然而，目前臨床研究中有關(guān)神經(jīng)再生或恢復(fù)的病例報道較少[10-13，16]。術(shù)后神經(jīng)再生對RDN的療效是否存在影響尚無明確證據(jù)，有待研究證實。

8 RDN的安全性

RDN操作過程中尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的操作相關(guān)性并發(fā)癥，少數(shù)患者可能出現(xiàn)股動脈穿刺部位假性動脈瘤、置管所致的腎動脈剝離，但治療后未發(fā)現(xiàn)后遺癥[10-13，16]。RDN術(shù)后隨訪期腎功能、腎血流量、腎動脈結(jié)構(gòu)等未發(fā)現(xiàn)明顯改變，腦卒中、心肌梗死、心血管不利事件、性功能障礙、膀胱功能障礙和下肢不適等不良事件發(fā)生風(fēng)險也未見顯著增加，但有部分術(shù)后發(fā)生腎動脈狹窄而影響RDN降壓效果的案例[31-32]。 與Symplicity系列研究相比，近年研究消融范圍的擴(kuò)大以及更多能量的釋放是否會對腎動脈的功能產(chǎn)生影響，仍需通過長期隨訪來發(fā)現(xiàn)[12]。由于目前的研究隨訪時間均較短，RDN對機(jī)體長期的影響亦不可知，故未來需進(jìn)一步探索。

9 小 結(jié)

RDN是一項新型但尚未完全成熟的技術(shù)，為難治性高血壓患者帶來新希望。雖然近年來的臨床研究越來越多地展現(xiàn)出RDN在治療難治性高血壓方面的良好前景，但均處于臨床研究階段，仍有許多問題需深入探索：目前的研究樣本量較少、隨訪時間較短，缺乏大樣本、多中心、長期的隨訪資料來證實其安全性和臨床療效；目前用于RDN操作時即刻消融效果的監(jiān)測方法(腎動脈電刺激、顯微神經(jīng)照相術(shù)等)實用性較差，準(zhǔn)確性不高，未來需尋找更加高效的方法；RDN術(shù)后是否存在神經(jīng)再生或恢復(fù)而影響降壓效果尚不清楚。相信未來RDN將在臨床得到廣泛應(yīng)用。