丙泊酚與依托咪酯靶控輸注復(fù)合瑞芬太尼用于ERCP的安全性和有效性比較

劉宇，武曉麗，季懷禹，朱康麗，李悅

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001)

1977年首次確認(rèn)了丙泊酚可作為靜脈誘導(dǎo)藥物，近年來丙泊酚應(yīng)用于內(nèi)鏡越來越受到關(guān)注。然而，丙泊酚將會導(dǎo)致低血壓、呼吸抑制、保護(hù)性反射消失。美國的一項大型多中心研究表明，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)死亡的主要原因是心肺動脈不良事件[1]。與丙泊酚相比，依托咪酯具有更高的安全性，特別是其起效快、作用時間短、臨床上不顯著的血流動力學(xué)變化和較低的不良事件發(fā)生率[2]。因此，依托咪酯被認(rèn)為是更安全的靜脈麻醉藥。考慮到先前報道的關(guān)于依托咪酯安全性的證據(jù)，它可能替代復(fù)雜內(nèi)鏡手術(shù)如ERCP中的丙泊酚。然而，缺乏關(guān)于依托咪酯用于復(fù)雜內(nèi)鏡手術(shù)，尤其是ERCP安全性的證據(jù)。因此，本研究主要比較ERCP期間丙泊酚與依托咪酯鎮(zhèn)靜的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年8—10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行ERCP、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級的80例患者為研究對象，年齡18～65周歲，體質(zhì)指數(shù)<30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左心室射血分?jǐn)?shù)<30%者；②對血流動力學(xué)有影響的瓣膜病者；③安裝心臟起搏器者；④長期酒精、藥物濫用者；⑤體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2者；⑥Mallampati分級3級或4級[3]者；⑦患嚴(yán)重腎臟疾病，血肌酐>1 290 mmol/L者；⑧患嚴(yán)重肝臟疾病者；⑨阿爾茨海默病患者；⑩癲癇患者。上述患者采用隨機數(shù)字法分為丙泊酚組和依托咪酯組，各40例。兩組患者性別、年齡、身高等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組行ERCP患者一般資料比較

ERCP:經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會；a為χ2值，b為Z值，余為t值

1.2方法

1.2.1麻醉監(jiān)測 患者術(shù)前禁食水8 h。入室后進(jìn)行心率、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)、呼氣末二氧化碳分壓監(jiān)測，計算體質(zhì)指數(shù)，無創(chuàng)血壓每3分鐘測量一次。開放靜脈通路，用于輸注0.9% NaCl注射液及其他藥物。在ERCP期間應(yīng)用鼻咽通氣道(7.5號)連接螺紋管監(jiān)測患者呼吸情況并給予氧氣，濃度為5 L/min?；颊咴贓RCP期間采用左側(cè)俯臥位。術(shù)后送入麻醉恢復(fù)室觀察情況。

1.2.2麻醉誘導(dǎo)與維持方法 入室5 min后，開始進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。兩組均給予瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：181008BP)靶控輸注血漿濃度 2.0 ng/mL，右美托咪定(江蘇恒瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20110306)持續(xù)輸注0.5 μg/(kg·h)。2 min后兩組分別給予丙泊酚(德國Freesenius Kabi公司生產(chǎn)，批號：1171106)和依托咪酯(江蘇恩華制藥有限公司生產(chǎn)，批號：16MD0431)。丙泊酚組應(yīng)用丙泊酚靶控輸注血漿濃度2.0 μg/mL，依托咪酯組應(yīng)用依托咪酯靶控輸注血漿濃度0.5 μg/mL?；颊呓廾瓷湎Ш螅萌?.5號鼻咽通氣道；BIS值達(dá)60時，開始手術(shù)。手術(shù)過程中兩組均以BIS監(jiān)測麻醉深度，以BIS值為60適度調(diào)整劑量。手術(shù)結(jié)束即刻停藥。在ERCP手術(shù)過程中，準(zhǔn)備可能需要的急救設(shè)備及藥品。

若平均動脈壓低于60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，將給予適量的間羥胺；若心率低于50次/min，給予適量阿托品。若平均動脈壓高于120 mmHg，給予適量的硝酸甘油；若心率高于120次/min，給予適量的艾司洛爾。若發(fā)生呼吸暫停，脈搏血氧飽和度低于0.95，增加氧氣流量，減少50%瑞芬太尼劑量；若脈搏血氧飽和度降低至0.90以下，立即停止手術(shù)，麻醉醫(yī)師停止瑞芬太尼的泵注并給予托下頜或面罩輔助通氣。待脈搏血氧飽和度恢復(fù)0.95以上，逐漸恢復(fù)氧流量和瑞芬太尼的劑量，繼續(xù)手術(shù)。如果依托咪酯組在術(shù)中觀察到體動，則給予50～100 mg的丙泊酚并且使用丙泊酚代替依托咪酯進(jìn)行麻醉維持。ERCP手術(shù)由兩位經(jīng)驗豐富的消化內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行。

ERCP術(shù)后密切觀察腎上腺皮質(zhì)抑制的臨床癥狀，如低血壓和心律失常，因為依托咪酯可能引起暫時性腎上腺抑制。在排除了低血壓和心律失常的一般原因后，可考慮依托咪酯組的腎上腺皮質(zhì)抑制。如有必要，給予氫化可的松(200～300 mg/d)。

1.3觀察指標(biāo) ①比較兩組患者程序相關(guān)時間指標(biāo)，包括睫毛反射消失時間、誘導(dǎo)時間、手術(shù)時間、睫毛反射恢復(fù)時間、離開恢復(fù)室時間。其中睫毛反射消失時間：靜脈麻醉藥泵注至睫毛反射消失的時間；誘導(dǎo)時間：靜脈麻醉藥泵注至BIS值達(dá)到60的時間。手術(shù)時間：從插入內(nèi)鏡至內(nèi)鏡撤離時間。睫毛反射恢復(fù)時間：手術(shù)結(jié)束至睫毛反射恢復(fù)時間。離開恢復(fù)室時間：手術(shù)結(jié)束至Aldrete評分達(dá)到9分以上的時間。②比較兩組患者基線值(T0)、誘導(dǎo)前(T1)、BIS 60(T2)、進(jìn)鏡時刻(T3)、進(jìn)鏡后3 min(T4)、進(jìn)鏡后6 min(T5)的平均動脈壓、心率、脈搏血氧飽和度、BIS。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者程序相關(guān)時間指標(biāo)的比較 兩組睫毛反射消失時間、誘導(dǎo)時間、手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，依托咪酯組睫毛反射恢復(fù)時間和離開恢復(fù)室時間均長于丙泊酚組(P<0.01)。見表2。

組別例數(shù)睫毛反射消失時間誘導(dǎo)時間手術(shù)時間睫毛反射恢復(fù)時間離開恢復(fù)室時間丙泊酚組 402.8±1.66.6±2.421.2±9.14.5±2.08.9±2.5依托咪酯組403.4±1.47.5±2.221.4±14.47.2±3.811.5±3.8t值1.8301.7370.0544.0012.887P值0.0710.0860.960<0.001 0.005

ERCP:經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)

2.2兩組血流動力學(xué)和脈搏血氧飽和度比較 兩組T2～T5平均動脈壓在給藥后均明顯低于T0，丙泊酚組T2～T5的平均動脈壓呈下降趨勢，依托咪酯組波動范圍較少，依托咪酯組T2～T5平均動脈壓均高于丙泊酚組，兩組間、時點間、組間和時點間交互作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；依托咪酯組心率在T4高于丙泊酚組，丙泊酚組T2～T5的心率呈下降趨勢，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，時點間、組間和時點間交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；丙泊酚組T2～T5的脈搏血氧飽和度呈下降趨勢，依托咪酯組波動范圍較少，依托咪酯組T4、T5脈搏血氧飽和度高于丙泊酚組，兩組間、時點間、組間和時點間交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.3兩組BIS的比較 兩組T2～T5BIS均呈明顯下降趨勢，與T0相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組間、組間和時點間交互作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組時點間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

ERCP:經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；T0:基線值；T1:誘導(dǎo)前；T2:BIS 60；T3:進(jìn)鏡時刻；T4:進(jìn)鏡后3 min；T5:進(jìn)鏡后6 min

組別例數(shù)T0T1T2T3T4T5丙泊酚組4097.5±0.995.9±2.159.9±0.760.5±5.862.1±6.760.6±5.8依托咪酯組4097.6±1.196.6±2.360.7±6.158.7±9.058.9±5.559.4±4.0 組間F=1.931 P=0.169 時點間F=1 331.823 P<0.001 組間·時點間F=2.370 P=0.069

ERCP:經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；BIS：腦電雙頻指數(shù)；T0:基線值；T1:誘導(dǎo)前；T2:BIS 60；T3:進(jìn)鏡時刻；T4:進(jìn)鏡后3 min；T5:進(jìn)鏡后6 min

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 本研究中無患者發(fā)生術(shù)中知曉，心動過速或新發(fā)心律失常。依托咪酯組輔助通氣、低血壓發(fā)生率低于丙泊酚組(P<0.05)，兩組心動過緩、高血壓和心律失常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

3 討 論

ERCP作為一項復(fù)雜的診斷性、治療性內(nèi)鏡操作需要患者的高度配合。ERCP手術(shù)常規(guī)需要鎮(zhèn)靜和麻醉。丙泊酚是一種合適的鎮(zhèn)靜藥，具有起效迅速、恢復(fù)時間短、不良反應(yīng)少的優(yōu)點，靶控輸注可以為ERCP術(shù)中提供安全有效的鎮(zhèn)靜[4]。Wadhwa等[5]進(jìn)行Meta分析比較丙泊酚與非丙泊酚藥物在ERCP中應(yīng)用的安全性和有效性得出，在ERCP中使用丙泊酚鎮(zhèn)靜更充分，恢復(fù)更快，且并不會增加低血壓和低氧血癥的發(fā)生率。然而丙泊酚鎮(zhèn)靜也會出現(xiàn)暫時性低血壓或低氧血癥。依托咪酯是一種非巴比妥類催眠藥，具有起效快速(≤1 min)、作用時間短(3～5 min)和不抑制自主神經(jīng)支配的心臟收縮功能的特點[6]。即使研究已經(jīng)證明依托咪酯可以安全地用于消化內(nèi)鏡的鎮(zhèn)靜[7]，但依托咪酯靶控輸注用于ERCP的安全性和有效性仍未被證實。

表5 兩組行ERCP患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

ERCP:經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；a為校正χ2值，b為Fisher確切概率法

本研究中，兩組藥物在誘導(dǎo)時的目標(biāo)均是將BIS值下降至60，兩組睫毛反射消失時間和誘導(dǎo)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此兩組的給藥速度相匹配。與丙泊酚組相比，依托咪酯組的睫毛反射恢復(fù)時間和離開手術(shù)室時間更長。Park等[7]的研究中兩組的恢復(fù)時間相同。這可能是由于本研究中依托咪酯與瑞芬太尼聯(lián)合應(yīng)用，藥物之間的相互作用延長了依托咪酯組的蘇醒時間。本研究中，依托咪酯較丙泊酚血壓下降幅度小。單次推注依托咪酯較丙泊酚低血壓幅度更小，依托咪酯較丙泊酚具有更穩(wěn)定的血流動力學(xué)[8]。即使有BIS指導(dǎo)應(yīng)用丙泊酚靶控輸注，內(nèi)鏡手術(shù)中鎮(zhèn)靜效果好，但仍會發(fā)生低血壓等并發(fā)癥[9-10]。本研究中丙泊酚組雖然較依托咪酯組下降趨勢明顯，但未造成明顯的低血壓，其原因可能是本研究采用靶控輸注及BIS值監(jiān)測麻醉深度，同時聯(lián)合瑞芬太尼和右美托咪定減少了丙泊酚的用量。本研究結(jié)果還顯示依托咪酯組低血壓發(fā)生率低于丙泊酚組。依托咪酯鎮(zhèn)靜即使心率增快，最大心率通常也低于120次/min，且依托咪酯和丙泊酚心動過速發(fā)生率無明顯差異[10]。大多數(shù)需要進(jìn)行ERCP的患者合并有梗阻性黃疸。有研究顯示，與非梗阻性黃疸患者相比，梗阻性黃疸患者在麻醉誘導(dǎo)和維持過程中可能更容易發(fā)生低血壓和心動過緩[11]。Reich等[12]建議，為了避免嚴(yán)重的低血壓，50歲以上、ASA分級大于Ⅲ級的患者可以考慮使用丙泊酚的替代品，如依托咪酯。但由于目前關(guān)于依托咪酯靶控輸注用于ERCP的報道較少見，對于ASA分級大于Ⅲ級的患者風(fēng)險較高。

Toklu等[13]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚組有呼吸頻率減慢和呼吸暫停的情況發(fā)生，但由于及時采用托下頜等干預(yù)措施，脈搏血氧飽和度下降程度無差異。本研究中進(jìn)行ERCP的患者采用左側(cè)俯臥位，使用鼻咽通氣道連接呼吸機進(jìn)行吸氧和呼氣末二氧化碳分壓監(jiān)護(hù)，不進(jìn)行氣管插管。Friedrich-Rust等[14]研究發(fā)現(xiàn)，二氧化碳監(jiān)測可以降低丙泊酚鎮(zhèn)靜時的低氧血癥發(fā)生率。側(cè)俯臥位由于氣道阻塞而容易導(dǎo)致呼吸抑制。本研究出現(xiàn)呼吸抑制需要輔助通氣率較低的原因可能是：①納入研究的患者BMI值是正常的。②為了減少呼吸抑制的發(fā)生，患者不完全采用俯臥位，而是左側(cè)俯臥位。③有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者[肺活量和(或)用力呼氣量<50%]被排除。說明依托咪酯用于ERCP的安全性。有研究報道，在ERCP中，與丙泊酚聯(lián)合氯胺酮組相比，丙泊酚聯(lián)合右美托咪定術(shù)中血流動力學(xué)更穩(wěn)定，恢復(fù)時間更短[15]。有研究報道，ERCP術(shù)中氯胺酮-芬太尼聯(lián)合與丙泊酚-瑞芬太尼聯(lián)合的鎮(zhèn)靜評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，丙泊酚-瑞芬太尼組聯(lián)合鎮(zhèn)痛效果更好、恢復(fù)快，但會引起更多的呼吸抑制[16]?？紤]到依托咪酯在整體呼吸事件發(fā)生率低和血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，依托咪酯在ERCP中作為麻醉藥物應(yīng)用安全有效。

本研究評估ERCP中依托咪酯與丙泊酚的鎮(zhèn)靜安全性比較也存在局限性：①僅包括具有ASA分級Ⅰ～Ⅲ級的患者，其具有低鎮(zhèn)靜風(fēng)險。因此，應(yīng)該謹(jǐn)慎地解釋為證明依托咪酯的安全性和有效性而進(jìn)行的初步研究結(jié)果。下一步將進(jìn)行依托咪酯用于進(jìn)行ERCP的高?；颊叩难芯?。②有研究報道，年齡是ERCP術(shù)中丙泊酚鎮(zhèn)靜的發(fā)生低血壓的主要影響因素[17]。在本研究中，年齡控制在18～65周歲，對于高齡患者麻醉的安全性有待進(jìn)一步驗證。③本研究排除了有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，而對于嚴(yán)重呼吸道疾病患者進(jìn)行ERCP使用依托咪酯的數(shù)據(jù)并不充足。因此，進(jìn)行ERCP手術(shù)而不進(jìn)行氣管插管的麻醉方法用于這些患者時必須注意低氧血癥的發(fā)生。在這些患者中輸注依托咪酯或丙泊酚時可使用新技術(shù)，如聲門上噴射氧合通氣，以最大限度地減少ERCP期間的缺氧或高碳酸血癥[18]。④本研究沒有測量血漿皮質(zhì)醇和腎上腺皮質(zhì)激素水平。腎上腺皮質(zhì)抑制是依托咪酯最重要的不良反應(yīng)之一。有報道比較了給予依托咪酯和丙泊酚的患者發(fā)現(xiàn)依托咪酯與30 d死亡率、心血管疾病發(fā)病率和住院時間延長的風(fēng)險增加有關(guān)，考慮到血流動力學(xué)的穩(wěn)定性可能伴隨著顯著惡化的長期結(jié)果，認(rèn)為應(yīng)慎重使用依托咪酯[19]。然而，在一項薈萃分析中，單劑量依托咪酯不會增加膿毒癥患者的病死率[20]。本研究中，沒有患者術(shù)后有任何癥狀提示腎上腺功能不全，如全身無力、惡心和嘔吐，可以使用依托咪酯鎮(zhèn)靜用于沒有腎上腺皮質(zhì)功能不全或卟啉癥病史的患者和未接受慢性皮質(zhì)類固醇治療的患者。

總之，在ERCP期間使用依托咪酯麻醉較丙泊酚麻醉血流動力學(xué)更穩(wěn)定、呼吸抑制發(fā)生率低，在ERCP中應(yīng)用安全有效。為了評價兩種藥物對于心肺功能的影響，需要進(jìn)行更多的試驗來證實。