自動乳腺全容積成像在乳腺癌中的臨床研究進展及前景

荊露霞，黃備建

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.上海市影像醫(yī)學研究所，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。早期發(fā)現(xiàn)和診斷對于乳腺癌的治療和預后具有重要價值。目前乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)和準確診斷主要依靠各種影像學方法，包括常規(guī)手持超聲（hand held ultrasound，HHUS）、超聲彈性成像（ultrasound elastography，UE）、超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）、乳腺X線攝影（mammography，MG）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及乳腺專用伽馬成像（breast-specific gamma-imaging，BSGI）等。HHUS是重要的輔助篩查和診斷工具，但因其對操作者依賴性大、缺乏標準化操作，以及存儲受限制、可重復性差等缺點，極大地限制了其在乳腺癌篩查和診斷中的應用?；谶@些問題，自20世紀60年代末期，乳腺超聲容積成像開始發(fā)展，并隨著計算機技術水平的提高和超聲設備的發(fā)展，自動乳腺全容積成像（automated breast volume scanning，ABVS）逐漸成為一項新興的三維超聲技術。該技術能自動完成掃描，標準化存儲全容積信息，通過三維重建可獲得任意平面圖像，整個過程對操作者的要求較低，因此很好地克服了HHUS的操作局限。近年來，ABVS在臨床應用中得以快速發(fā)展?，F(xiàn)就其對比其他影像學技術在乳腺癌篩查和診斷中的應用研究進展及前景進行綜述。

1 ABVS設備組成及使用方法

以德國Siemens公司的Acuson S2000 ABVS系統(tǒng)為例，該系統(tǒng)由常規(guī)彩色超聲診斷儀、機械臂及全容積掃描探頭、3D影像數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)3部分組成，矩形探頭頻率為5～14 MHz，單次掃描可獲取單側乳房范圍為15.4 cm×16.8 cm×6.0 cm的容積數(shù)據(jù)，產生層間距為0.5 mm的二維橫斷面圖像多達318幅。檢查時，患者仰臥位，雙手臂舉至頭頂，充分暴露乳房及腋下，根據(jù)實際情況，檢查者選擇最佳預設參數(shù)，調整探頭角度和壓力，自動連續(xù)地掃描每側乳房的正中位和內外側位，根據(jù)受檢者乳房大小可加行上下位掃描，掃描完成后將全部容積數(shù)據(jù)傳輸至系統(tǒng)工作站，自動重建出連續(xù)的冠狀面、矢狀面和橫斷面圖像。

2 ABVS在乳腺癌篩查和診斷中的臨床應用價值

2.1 ABVS冠狀面特點和優(yōu)勢

HHUS檢查難以獲取冠狀面圖像，ABVS通過原始容積數(shù)據(jù)重建出符合手術視角的冠狀面圖像。朱羅茜等［1］和余江秀等［2］分別在HHUS根據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）評估為4A類的445例和4類的278例病變中，補充冠狀面特征進行再次評估后發(fā)現(xiàn)，ABVS提高了病變亞分類的準確率，并且聯(lián)合ABVS后的診斷性能優(yōu)于HHUS，他們認為ABVS有利于腫塊邊緣特征的顯示和微鈣化的檢出。

一方面冠狀面有助于了解腫塊與周圍組織及間質的相互關系，匯聚征和蓮藕征等冠狀面特有征象的顯示為診斷提供了更多的信息［1-2］。其中，糾集征又被稱為匯聚征，不同于HHUS上表現(xiàn)的毛刺征，病理學上腫瘤周邊呈現(xiàn)出促纖維增生反應和腫瘤浸潤周圍組織引起的結構扭曲，聲像圖上表現(xiàn)為從腫塊向周圍組織的各方向上輻射狀分布并交替出現(xiàn)的高低回聲線［3］。在Zheng等［4］的研究中發(fā)現(xiàn)，糾集征是區(qū)分良惡性最強的獨立預測因子，多項研究顯示糾集征具有較高的特異度（98.3%～100.0%），但靈敏度為37.0%～89.6%［4-6］。但Zhan等［6］對166例HHUS評估為BI-RADS 3～4類病變，根據(jù)冠狀面糾集征再次分類后發(fā)現(xiàn)，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）的提高差異無統(tǒng)計學意義，需要大樣本量進一步研究。糾集征也并非絕對的惡性征象，臨床工作中應注意仔細識別，與某些良性病變如硬化性腺病、纖維腺瘤、炎性病變和手術瘢痕等相鑒別。

近年來，一些研究進一步發(fā)現(xiàn)了冠狀面征象有望在預測乳腺癌預后及分子分型方面提供幫助。Jiang等［3］研究分析了85例浸潤性導管癌三維超聲特征與預后因素之間的相關性，發(fā)現(xiàn)糾集征是小病灶、低級別，以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達陽性的獨立預測因子，具有高回聲環(huán)的糾集征僅存在于低級別和ER表達陽性的腫瘤中，可預測預后良好的乳腺癌。Zheng等［7］研究分析經ABVS檢查獲得的303例乳腺癌患者的聲學特征與乳腺癌分子亞型之間的相關性，發(fā)現(xiàn)在單變量分析中糾集征是luminal A型乳腺癌的預測因子，無糾集征則是HER2過表達型和三陰性乳腺癌的預測因子，多變量分析顯示，存在和缺乏糾集征象分別是luminal A型和三陰性乳腺癌的最強獨立預測因子。另一項研究［8］發(fā)現(xiàn)邊緣特征和糾集征象與乳腺癌分子分型顯著相關，HER2過表達型和三陰性乳腺癌表現(xiàn)糾集征明顯少于luminal A型或luminal B型癌，且luminal A型比luminal B型更易出現(xiàn)，但在研究中采用邊緣征象和糾集征預測分子分型的平均準確率僅為40.6%。

另一方面，冠狀面圖像顯示微鈣化的數(shù)目通常多于矢狀面和橫斷面，同時冠狀面可直觀顯示迂曲走行的導管和沿導管分布的鈣化區(qū)，系統(tǒng)后處理技術也有助于微鈣化的顯示［1-2］，因此可能有助于導管原位癌的檢出。包凌云等［9］研究回顧性分析了67例導管原位癌的MG、HHUS和ABVS表現(xiàn)，結果顯示MG和ABVS的導管原位癌檢出率均高于HHUS，且差異均有統(tǒng)計學意義，并且其中ABVS檢出單純鈣化或伴發(fā)微鈣化的乳腺導管原位癌多于常規(guī)超聲，差異有統(tǒng)計學意義，且與MG相近。此外還有研究［10］發(fā)現(xiàn)冠狀面圖像有助于提高術前病變大小測量的準確率，尤其對于大的彌漫性導管原位癌。

2.2 ABVS在乳腺癌篩查中的應用

因MG在微鈣化的檢出中具有優(yōu)勢，在年齡40歲以上女性的乳腺癌篩查中，其仍是主要的篩查工具，并且已證明可以降低乳腺癌患者的死亡率。但MG在致密型乳腺中的篩查靈敏度明顯降低。HHUS可以不受腺體密度的限制，因此HHUS被推薦用于MG篩查提示致密型乳腺和BI-RADS 0類的輔助篩查［11］。相關研究［12］發(fā)現(xiàn)，使用HHUS補充MG在致密型乳腺的女性乳腺癌篩查中，癌癥檢出率在每千人中可以增加1.9～5.3例。ABVS通過寬幅高頻探頭自動連續(xù)掃描獲取全容積信息及標準化存儲，滿足多平面重復觀察的需求可能有利于檢出更多病變。2010年Kelly等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在4 419例無癥狀女性乳腺篩查中，聯(lián)合ABVS較單用MG診斷乳腺癌的檢出率每千人中增加了3.6例，召回率增加了5.4%。2015年，Brem等［12］在15 318例無癥狀致密型乳腺的女性乳腺篩查中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合ABVS每千人中增加了1.9例癌癥，同時伴隨著召回率增加13.5%，活檢率增加3.6%，特異度和陽性預測值分別降低13.4%和4.1%。2016年，Wilczek等［14］聯(lián)合ABVS對1 668例致密型乳腺女性進行篩查，發(fā)現(xiàn)與單用MG相比，在每千人中乳腺癌增加了2.4例，并且每千人僅需額外召回9例，特異度僅減少0.7%。由此看來在無癥狀致密型乳腺的女性乳腺癌篩查中聯(lián)合MG與ABVS檢查可以提高惡性病變的檢出率，ABVS與HHUS相比，二者輔助MG篩查乳腺癌的檢出結果表現(xiàn)相當，并且ABVS可能同樣能增加小病灶浸潤性癌的檢出率［13，15］。

臨床篩查工作中，超聲醫(yī)師需在操作HHUS的同時進行掃查和識別病變，且僅能參照先前存儲的代表性圖像進行比較。相較于HHUS，ABVS可由經短期培訓而無需接受過高級訓練的醫(yī)技人員進行，允許圖像采集與判斷分離，可提供用于年度比較的全乳房圖像。近年來研究［12，14-17］顯示，操作ABVS總檢查時間約為15 min，數(shù)據(jù)讀取時間為2.9～9.0 min。

在操作ABVS時，標準化掃查流程、對醫(yī)技人員進行持續(xù)培訓及盡量覆蓋任何周邊部分可以提高檢出率。值得注意的是，隨著檢出率的提高，召回率也相應增加。研究［18］表明ABVS存在學習曲線，隨著診斷經驗的提高，有望進一步提高檢出率，減少召回率和假陽性率。基于ABVS的計算機輔助檢測技術（computeraided detection，CAD）是一項新技術，有望提高ABVS在乳腺癌中的篩查價值。有研究［19］發(fā)現(xiàn)，使用CAD輔助ABVS檢測較單用ABVS平均閱讀時間明顯縮短（133.4 s/例vs158.3 s/例），在保持高靈敏度的同時，8例評估者的平均特異度從67%增加到71%，但差異無統(tǒng)計學意義。Xu等［20］研究發(fā)現(xiàn)使用CAD輔助ABVS優(yōu)于單用ABVS，尤其在經驗不足的醫(yī)師對比中差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 ABVS在乳腺癌診斷中的應用

2.3.1 HHUS

多項研究［5，6，21］表明ABVS的病變檢出率優(yōu)于HHUS。有研究［21］回顧性分析了417例病變中ABVS和HHUS的檢出表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ABVS檢出病變數(shù)明顯多于HHUS，并且認為ABVS通過冠狀面顯示匯聚征及檢出微鈣化的優(yōu)勢較HHUS更有利于惡性病變的檢出。Zhan等［6］研究發(fā)現(xiàn)ABVS在174例病變中多檢出的8例病變均小于1 cm且其中4例為惡性病變，認為ABVS對小病變的檢出具有優(yōu)勢。ABVS探頭配備有768個壓電晶體，頻率可達到14 MHz，高分辨率有利于檢測到被HHUS忽略的微小乳房病變。同時，連續(xù)掃描、通過標準化存儲全容積信息滿足在多平面上進行可重復性的觀察，也避免了對病變的漏診。

2015年，Meng等［22］對13項高質量研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，ABVS對乳腺病變具有較高的診斷價值，研究顯示總的靈敏度、特異度和AUC分別為92.0%、84.9%和0.967 3，同時在8項研究中對比分析了ABVS和HHUS的診斷性能，結果ABVS對比HHUS具有相當?shù)撵`敏度、較低的特異度和較高的AUC。隨后，Kim等［23］研究分析顯示，ABVS和HHUS具有相當?shù)撵`敏度和特異度。2018年，Choi等［24］在831例乳腺病變中評估二者的診斷性能，結果ABVS和HHUS檢查的靈敏度（84.2%vs84.2%）、特異度（80.5%vs83.9%）和AUC（0.88vs0.90）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.2 UE

UE是一項基于乳腺正常、良惡性病變組織間的彈性（硬度）差異，利用超聲定性或定量地評估組織彈性，從而用于診斷乳腺病變良惡性的技術。將ABVS與UE進行對比研究，二者分別及聯(lián)合診斷乳腺病變的靈敏度、特異度和準確率見表1。二者均表現(xiàn)出較高的診斷價值，4項研究中有3項研究結果顯示ABVS的靈敏度、特異度及準確率優(yōu)于UE。UE僅反映彈性信息，缺乏形態(tài)學特征，對于良性病變伴有鈣化、纖維化增加或間質玻璃化時，容易將其誤診為惡性，而對于本身組織硬度較低的惡性病變如髓樣癌或當惡性病變發(fā)生液化時，容易將其誤診為良性。另外，UE對于位置較深或體積較大的病變也會造成誤判。但閔賢等［27］研究發(fā)現(xiàn)UE對于診斷乳腺小病變的靈敏度優(yōu)于ABVS，對于惡性小病變的檢出UE具有較高的診斷價值。三陰性乳腺癌在ABVS及HHUS圖像上常因缺乏特異征象而易被誤診。有研究［29］發(fā)現(xiàn)，UE測得的硬度值與乳腺癌的免疫組織化學亞型存在相關性，三陰性乳腺癌的平均硬度值高于其他亞型，此特點可能有助于該類型病變的鑒別診斷。部分研究［27-28］將ABVS和UE聯(lián)合應用發(fā)現(xiàn)，ABVS提供病變形態(tài)學特征結合UE彈性信息，二者優(yōu)勢互補可以提高乳腺良惡性病變的診斷價值。

2.3.3 CEUS

CEUS是通過靜脈注射微泡造影劑，以增強乳腺血管的后散射回聲，實時地觀察乳腺組織和病變組織的血流灌注情況，進而通過分析病變的增強強度、增強類型、廓清方式、造影劑分布、血管形態(tài)等特征來鑒別病變良惡性的技術。CEUS較能量或彩色多普勒超聲對于顯示與腫瘤新生血管相關的微血管和低速血流的靈敏度高。有Meta分析［30］顯示，CEUS對于診斷乳腺良惡性病變總的靈敏度、特異度分別為93%和86%，較常規(guī)超聲的診斷性能更高，但良惡性病變的血供分布特點之間存在一些交叉并且CEUS無法顯示病變的形態(tài)學特征，因此不建議單獨應用。目前關于ABVS和CEUS診斷乳腺良惡性病變的對比研究仍較少。潘莉莉等［31］研究顯示，CEUS的診斷靈敏度與ABVS一致，特異度及準確率低于ABVS，但CEUS有助于診斷ABVS和常規(guī)超聲上表現(xiàn)不典型的乳腺病變及缺乏惡性征象的三陰性乳腺癌，在研究中將三者聯(lián)合應用能提高對乳腺良惡性病變的鑒別診斷能力。

表 1 ABVS與UE診斷乳腺病變的靈敏度、特異度、準確率對比

2.3.4 MRI

MRI也是一項三維乳腺成像技術，其對軟組織的分辨力高，不受乳腺腺體密度的影響。在乳腺癌篩查技術中，動態(tài)增強MRI的靈敏度最高，其有助于檢出隱匿性癌癥，被推薦用于終身風險超過20%的高風險人群的篩查［32］。由于良惡性病變MRI表現(xiàn)之間存在重疊，會造成相對較高的假陽性率。加之MRI檢查成本高、成像時間長、禁忌證多且被檢者舒適度差等缺點，因此不推薦用于常規(guī)或中等風險人群的篩查。陽練［33］比較了80例乳腺病變ABVS和增強MRI的診斷性能，發(fā)現(xiàn)二者診斷的靈敏度（94.6%vs94.6%）和特異度（79.1%vs86.0%）差異均無統(tǒng)計學意義，這與王培蕾等［34］研究結果一致。在測量病變大小方面，二者差異亦無統(tǒng)計學意義，且與病理學測量結果一致。ABVS在診斷非腫塊性病變方面較MRI有所不足，并且無法顯示腋窩、縱隔和胸骨后淋巴結情況，但其對鈣化的靈敏度優(yōu)于MRI，與增強MRI均具有較高的診斷價值。

2.3.5 BSGI

BSGI又稱分子乳腺成像，與基于解剖學診斷的MG和HHUS等不同，BSGI是利用腫瘤功能和代謝信息進行診斷的影像技術，BSGI檢出乳腺癌的靈敏度不受乳腺腺體密度的影響，其最大的優(yōu)勢是可檢出MG中的隱匿性病變。嚴麗霞等［35］分析210例乳腺病變的ABVS和BSGI的診斷結果發(fā)現(xiàn)，ABVS的特異度高于BSGI，但靈敏度和AUC差異均無統(tǒng)計學意義。近年來，一些研究報道使用BSGI對乳腺致密的女性進行補充篩查，對MG篩查時評估為致密型乳腺女性補充BSGI檢查的結果顯示每千人中增加了7.5～16.5例癌癥檢出數(shù)［36］。盡管BSGI較ABVS在乳腺癌檢出和診斷性能方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，但仍存在以下不足：BSGI對于亞厘米的乳腺癌和較大的纖維腺瘤、炎性病變、脂肪壞死、乳頭狀瘤、乳腺內淋巴結、非典型增生等良性病變易造成漏診和誤診［37］；每次檢查需獲得雙側乳房的頭尾位和內外斜位圖像，單幅圖像獲取時間為7～10 min，總檢查時間明顯長于ABVS；同時示蹤劑會造成輻射暴露，對于孕婦及示蹤劑過敏者屬絕對禁忌。相比BSGI，ABVS無輻射和方便易行的特點具有優(yōu)勢。

3 ABVS的局限性

ABVS存在以下缺點：首先，ABVS存在技術缺陷，包括難以完成腋窩區(qū)域掃查以及該區(qū)域淋巴結的評估，僅可提供灰階圖像，缺少組織、血管和彈性信息，且無法補充多普勒超聲技術和UE來鑒別病變的良惡性，在檢查期間不允許調整參數(shù)；其次，在患有晚期乳腺癌且皮膚表面有真菌或巨大乳腺腫塊的患者中，該類患者乳房不宜受壓并且掃描效果不佳，受檢查壓力的影響，可改變部分圖像特征；最后，到目前為止，ABVS尚缺乏標準化的診斷規(guī)范。

4 總結與展望

ABVS作為一項新的三維成像技術，在乳腺癌篩查和診斷中具有與其他技術相當?shù)谋憩F(xiàn)，其獨特的冠狀面可為病變的檢出和診斷提供了更多的信息，尤其對于導管內病變，自動標準化的采集存儲方式克服了HHUS可重復性差的缺點，ABVS在病變定位和大小測量方面提供更準確客觀的信息，可以滿足前后評估隨訪的需求。此外，該技術允許在工作站進行延遲讀片，并進行非實時審查，優(yōu)化了超聲科醫(yī)師的工作環(huán)境。ABVS在臨床應用中有待進一步發(fā)展，除了克服技術缺點外，還需進一步充分利用其技術優(yōu)點和冠狀面所提供的信息，高效聯(lián)合其他技術多模態(tài)方法進一步提高對乳腺病變的診斷價值，為乳腺癌的分子分型提供更準確的預測，并結合CAD有效地將其整合到大規(guī)模的篩查工作流程中，以進一步提高早期乳腺癌的檢出率。