何偉珍 張會昌 莫入 李培虎 戴莉萍

【摘要】盡管狼瘡性腎炎患者的治療取得了顯著進步，但仍有相當一部分患者對一線免疫抑制藥物無反應(yīng)，或在達到初始緩解后復(fù)發(fā)。該文報道一例對一線治療包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯和他克莫司等沒有或部分反應(yīng)的難治性狼瘡腎炎患者，經(jīng)艾拉莫德與昆仙膠囊聯(lián)合治療半年，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血壓恢復(fù)正常。該例提示當常規(guī)的治療方案對狼瘡腎炎無效時，如患者知情同意，可另辟途徑，艾拉莫德聯(lián)合昆仙膠囊是另一種可供選擇的治療方案。

【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡;狼瘡腎炎;艾拉莫德;昆仙膠囊

【Abstract】Despite significant advances in the management of patients with lupus nephritis， a large proportion of patients either do not respond to the first-line immunosuppressive drugs， or relapse after having achieved initial remission. In this article， we reported one case of refractory lupus nephritis who ?had no or partial response to the first-line therapies consisting of cyclophosphamide， mycophenolate mofetil and tacrolimus. The proteinuria was not detected and blood pressure returned to normal after 6-month treatment with iguratimod and Kunxian capsule. This case prompts that when the conventional treatment regimen is ineffective for lupus nephritis， another approach can be taken if the informed consents are obtained from the patients. Iguratimod combined with Kunxian capsule can be applied to treat lupus nephritis.

【Key words】Systemic lupus erythematosus;Lupus nephritis;Iguratimod;Kunxian capsule

近年狼瘡性腎炎患者的治療研究取得了明顯進步，但仍有部分患者對一線免疫抑制藥物包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯和他克莫司等沒有或僅部分反應(yīng)，或在達到初始緩解后復(fù)發(fā)，該類腎炎就是難治性狼瘡性腎炎。對于難治性狼瘡腎炎迫切需要找到一種適合的替代療法。筆者近期收治一例難治性狼瘡腎炎患者，經(jīng)艾拉莫德與昆仙膠囊聯(lián)合治療，狼瘡腎炎好轉(zhuǎn)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，現(xiàn)報告如下。

病例資料

一、病史及體檢檢查

患者女，50歲。因反復(fù)顏面部浮腫及雙下肢水腫7年余，再發(fā)1周于2017年11月5日收入我院風濕科?；颊哂?年余前起無明顯誘因出現(xiàn)顏面部浮腫及雙下肢水腫，呈凹陷性，伴脫發(fā)、疲乏，癥狀漸加重，出現(xiàn)活動時呼吸困難，遂至我院就診，當時血常規(guī)示血紅蛋白84.0 g/L、白細胞 4.0×109/L，血生化示總蛋白39.1 g/L、白蛋白16.2 g/L、血尿素氮11.0 mmol/L、血清肌酐103 μmol/L，免疫檢查示補體3（C3） 0.27 g/L、C4 0.13 g/L，抗核抗體1∶3200、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體215 kU/L、抗核小體抗體（ANuA）5.0 RU/ml，抗干燥綜合征A抗體（SSA） 抗體、抗SSB抗體、抗核糖核蛋白抗體（RNP）均陽性，IgG 4.5 g/L，IgA 0.52 g/L，尿常規(guī)：尿蛋白（+++），定量5.5 g/d。彩色多普勒超聲（彩超）示心包和腹腔積液。腎穿刺活組織檢查（活檢）示狼瘡腎炎（Ⅳ+Ⅴ型）。診斷為SLE，狼瘡腎炎（Ⅳ+Ⅴ型）。予甲潑尼龍 0.5 g/d靜脈滴注3 d，繼而甲潑尼龍1 mg/（kg·d）治療，漸減量，環(huán)磷酰胺 0.4 g每2周1次靜脈滴注，治療2個月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，3個月后以潑尼松10 mg/d、嗎替麥考酚酯0.5 g每日2次維持治療，同時加用羥氯喹、貝那普利等治療。之后因胃腸道感染和肺部感染或自覺病情好轉(zhuǎn)而自行停藥，病情多次反復(fù)，每次復(fù)發(fā)均出現(xiàn)大量蛋白尿，尿蛋白最低為11.8 g/d，血壓最高達188/112 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。在治療過程中，免疫抑制劑除環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯，也曾試用環(huán)孢素、他克莫司、來氟米特與昆仙膠囊等，并以潑尼松與羥氯喹為基礎(chǔ)用藥進行兩兩組合（環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯，嗎替麥考酚酯+他克莫司，嗎替麥考酚酯+來氟米特，嗎替麥考酚酯+昆仙膠囊），但24 h尿蛋白在3 g左右。入院前1周，患者因顏面部浮腫及雙下肢水腫加重再次入院。

入院體格檢查：體溫36.2℃，脈搏82次/分，呼吸20次/分，血壓128/85 mm Hg （1 mm Hg = 0.133 kPa。慢性病容，顏面部輕度浮腫，心率82次/分，節(jié)律整齊，心音低，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，腹部稍膨隆，無壓痛，無反跳痛，移動性濁音陽性，雙下肢呈輕度凹陷性水腫。

二、實驗室及輔助檢查

入院后血常規(guī)：血紅蛋白129.0 g/L，白細胞4.7×109/L，紅細胞6.3×1012/L，血小板106×1012/L。ESR 61 mm/h。血生化：總蛋白41.4 g/L，白蛋白22.5 g/L，總膽固醇9.2 mmol/L，甘油三酯3.04 mmol/L，血尿素氮、血清肌酐均正常。免疫學檢查示C3 0.63 g/L，C4 0.19 g/L，抗核抗體1∶320，抗dsDNA抗體18.3 U/ml，ANuA 2.0 RU/ml，IgG 4.7 g/L。尿常規(guī)：尿蛋白（+++），尿蛋白3.2 g/d。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

患者曾用過多種常規(guī)狼瘡腎炎治療藥物，嗎替麥考酚酯使用時間較長，并經(jīng)多個組合，尿蛋白一直未轉(zhuǎn)陰，故停用?？紤]到狼瘡腎炎是一種以B細胞異常為主的疾病，而艾拉莫德可以抑制B細胞Ig合成、減少SLE模型小鼠蛋白尿，昆仙膠囊治療狼瘡腎炎中已有肯定的療效。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并征得患者知情同意后，予艾拉莫德25 mg每日2次，聯(lián)合昆仙膠囊0.6 g每日2次，當時使用潑尼松20 mg/d并漸減量，服用2個月后尿蛋白降為1.2 g/d。服用5個月后，患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰、低于150 mg/d。2019年6月30日復(fù)查示尿蛋白82 mg/d，血常規(guī)及肝腎功能指標檢測結(jié)果均恢復(fù)正常，此時使用潑尼松5 mg/d，艾拉莫德與昆仙膠囊仍按上述劑量持續(xù)服用中?；颊呙看尾∏閺?fù)發(fā)，血壓均易升高，最高達188/112 mm Hg，曾使用過硝苯地平控釋片60 mg/d聯(lián)合貝那普利20 mg/d治療，隨著狼瘡腎炎病情控制，血壓控制良好，逐漸減量并停用降壓藥，至撰稿日已停用全部降壓藥，血壓維持正常。

討論

SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫病，狼瘡腎炎是SLE最常見和最重要的腎臟并發(fā)癥，腎損害是SLE患者的主要死亡原因之一。研究表明，SLE患者的T淋巴細胞異?；罨?，刺激B淋巴細胞不斷產(chǎn)生大量自身抗體，其中以抗核抗體為代表，抗原抗體復(fù)合物沉積激活補體，引起細胞浸潤和炎癥遞質(zhì)釋放，以腎臟免疫炎癥為突出臨床表現(xiàn)。近年研究表明，SLE 與廣泛的B細胞異常有關(guān)。在SLE的發(fā)病機制中，極度活躍的異常B細胞幾乎貫穿了疾病發(fā)生發(fā)展的所有過程，包括釋放細胞因子、呈遞抗原和產(chǎn)生自身抗體[1]。此外，B細胞還通過各種細胞因子和抗原呈遞過程調(diào)節(jié)T細胞的活化和極化，這也促進了SLE的發(fā)展[2]。

艾拉莫德為小分子化合物，具有調(diào)節(jié)/抑制免疫反應(yīng)作用（包括對T、B細胞和抗原提呈細胞的作用），可抑制Ig的合成和多種炎癥細胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）的產(chǎn)生與釋放[3-4]。目前艾拉莫德在臨床主要用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎[5]。近年來有學者根據(jù)其抗炎及抑制免疫細胞因子功能，將艾拉莫德應(yīng)用于脂多糖誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)性炎癥動物模型，研究其對免疫系統(tǒng)炎癥和多器官損傷的保護作用[6]。研究顯示，艾拉莫德可通過調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細胞17和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的比例，減少結(jié)腸炎模型小鼠的炎癥反應(yīng)[7]。艾拉莫德也能抑制SLE模型小鼠血清抗體產(chǎn)生，艾拉莫德干預(yù)組小鼠血清抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗RNP/Sm抗體水平，其尿蛋白陽性率、血尿素氮、血清肌酐水平均低于模型對照組，艾拉莫德對SLE模型小鼠有預(yù)防和保護作用[8]。

昆仙膠囊的主要成份是昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子，有補腎通絡(luò)、祛風除濕的作用。昆仙膠囊主要用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、SLE、慢性腎炎等自身免疫疾病，對強直性脊柱炎也有一定的療效[9]。研究顯示，昆仙膠囊有拮抗細胞因子、免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛及活血化淤等作用，并能抑制狼瘡樣小鼠血清IL-10、TNF-α水平[10-11]。李慧等[12]研究顯示，昆仙膠囊治療狼瘡腎炎的療效不劣于環(huán)磷酰胺。

本文患者經(jīng)腎活檢確診為狼瘡腎炎（Ⅳ+Ⅴ型），所以首選糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺進行誘導(dǎo)緩解治療。經(jīng)治療，患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但因反復(fù)感染或自行減藥或停藥，病情多次復(fù)發(fā)，反復(fù)出現(xiàn)大量蛋白尿。也曾予常規(guī)的免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）、來氟米特等治療，但尿蛋白仍持續(xù)在3 g/d左右。鑒于SLE的發(fā)病與B淋巴細胞的異常相關(guān)，而艾拉莫德在抑制B淋巴細胞產(chǎn)生的Ig作用較突出，同時其對減輕SLE模型小鼠蛋白尿有效，本文患者在常規(guī)藥物治療狼瘡腎炎仍有持續(xù)蛋白尿的情況下，停用了已經(jīng)使用較長時間的嗎替麥考酚酯，改用艾拉莫德治療。中醫(yī)理論認為狼瘡腎炎病理機制為本虛標實、陰虛為本、熱毒為標，淤血貫穿整個病程。在臨床中，狼瘡腎炎往往出現(xiàn)熱毒熾盛、脾腎陽虛、肝腎陰虛等證候。昆仙膠囊有滋補肝腎、固澀腎精的功能，同時兼有免疫調(diào)節(jié)作用。故本文患者此次入院后采用了艾拉莫德與昆仙膠囊的聯(lián)合治療方案。經(jīng)治療5個月后，頑固的尿蛋白終于轉(zhuǎn)陰，治療期間患者未出現(xiàn)不良事件，復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能指標均在正常范圍。此為中西醫(yī)結(jié)合方案，兩者皆有免疫調(diào)節(jié)作用，同時昆仙膠囊尚有活血化淤、補腎通絡(luò)的作用。兩者的聯(lián)合治療可能是難治性狼瘡腎炎，尤其是絕經(jīng)后女性與老年男性難治性狼瘡腎炎的一個可供選擇的治療方案。

參 考 文 獻

[1] Sang A， Zheng YY， Morel L. Contributions of B cells to lupus pathogenesis. Mol Immunol，2014，62（2）：329-338.

[2] Sinai P， Dozmorov IM， Song R， Schwartzberg PL， Wakeland EK， Wülfing C. T/B-cell interactions are more transient in response to weak stimuli in SLE-prone mice. Eur J Immunol，2014，44（12）：3522-3531.

[3] Mucke HA. Iguratimod： a new disease-modifying antirheumatic drug. Drugs Today （Barc）， 2012， 48（9）：577-586.

[4] Sakamoto T， Ishii Y， Shiba H， Furukawa K， Fujiwara Y， Haruki K， Iwase R， Shirai Y， Yanaga K. Inhibitory effect of anti-rheumatic drug iguratimod for hepatocellular carcinogenesis by inhibition of serum interleukin-8 production. Anticancer Res，2016，36（7）：3301-3306.

[5] 王莎莎，吳斌，邵勤，周小莉，張瑩. 艾拉莫德階段性聯(lián)合甲潑尼龍和甲氨蝶呤治療類風濕關(guān)節(jié)炎伴白細胞減少的臨床觀察.新醫(yī)學，2017，48（2）：114-117.

[6] 劉曉利，宿俊杰，王文晟.艾拉莫德對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠系統(tǒng)性炎癥的保護作用.科學技術(shù)與工程，2014，14（13）：140-144.

[7] Jiang XP， Huang XL， Yang ZP， Wang SC， Xie W， Miao L， Tang L， Huang ZM. Iguratimod ameliorates inflammatory responses by modulating the Th17/Treg paradigm in dextran sulphate sodium-induced murine colitis. Mol Immunol，2018，93：9-19.

[8] 林昌松，劉明嶺，徐強，王笑丹，關(guān)彤，劉清平，劉麗娟，陳紀藩.昆仙膠囊治療強直性脊柱炎療效觀察.新醫(yī)學，2011，42（3）：175-178.

[9] 王麗平，陳利鋒，陳芳，劉琴，張宜. 艾拉莫德對系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型小鼠的影響.醫(yī)藥導(dǎo)報，2018，37（3）：289-293.

[10] 周榮偉，穆冰瑤，趙麗珂，王錢，陳穎娟，黃慈波. 昆仙膠囊對博來霉素誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化小鼠病理及血清細胞因子的影響.中國藥物與臨床，2017，17（10）： 1427-1430.

[11] 高建華，張劍勇，何偉珍，黃華，邱俠，鐘力，葉志中. 昆仙膠囊對狼瘡鼠外周血IL-10、TNF-α表達的影響.河北中醫(yī)藥學報，2011，36（2）：8，36.

[12] 李慧，劉枚，潘文友，孟德釬，蔣真，李鞠，李永勝，劉焱.昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎的療效和安全性研究.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（9）：1061-1064.

（收稿日期：2019-08-05）

（本文編輯：林燕薇）