窄譜中波紫外線照射聯(lián)合他卡西醇軟膏治療面部穩(wěn)定期白癜風(fēng)療效觀察

張 靜

（四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院皮膚性病科 四川 廣安 638000）

白癜風(fēng)是常見的皮膚色素脫失性疾病，好發(fā)于青少年，主要表現(xiàn)為皮膚泛發(fā)性或局限性白斑。目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，免疫功能異常、遺傳、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均為其致病因素[1]。統(tǒng)計(jì)顯示，白癜風(fēng)的全球發(fā)病率約為1%，近年來呈上升趨勢(shì)[1]。該病可于全身各部位發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的外貌美觀，降低其生活質(zhì)量。臨床上對(duì)于白癜風(fēng)的治療多種多樣，主要包括藥物治療、光療、自體表皮片移植術(shù)等[2]。窄譜中波紫外線（NB-UVB）照射是常用的白癜風(fēng)一線光照療法，療效確切且安全性良好[3]。有研究指出，光療與口服或外用激素、中藥制劑等聯(lián)合使用，效果更佳[4]。本研究選取2018年3月-2020年11月筆者醫(yī)院收治的符合選樣要求的148例患者為研究對(duì)象，探究NB-UVB照射聯(lián)合他卡西醇軟膏對(duì)穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的影響，分析其療效差異進(jìn)一步為聯(lián)合療法提供臨床支持?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：選取2018年3月-2020年11月到筆者醫(yī)院就診的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者148例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各74例。比較兩組年齡、性別等一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較 [±s，例（%）]

表1 兩組一般資料比較 [±s，例（%）]

組別 例數(shù) 年齡/歲 性別 病程/年 白癜風(fēng)類型 男 女 散發(fā)型 泛發(fā)型 面頸型 其他觀察組 74 32.15±6.14 42（56.76） 32（43.24） 3.16±0.64 10（13.51） 14（18.92） 27（36.49） 23（31.08）對(duì)照組 74 33.62±6.07 47（63.51） 27（36.49） 3.09±0.92 16（21.62） 19（25.63） 21（28.38） 18（24.32）t/χ2值 1.465 0.705 0.537 3.502 P值 0.145 0.401 0.519 0.321

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查確診，且符合《白癜風(fēng)診療共識(shí)（2021版）》[5]中穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)診療標(biāo)準(zhǔn)：白癜風(fēng)疾病活動(dòng)度評(píng)分（VIDA）為0，患處白斑為瓷白色，色素沉著或邊緣清晰，1年以上無同形反應(yīng)，wood燈顯示皮損部位為白色，且皮損面積不超過目測(cè)面積；②年齡≥18歲，面部皮損面積超過30%者；③無光敏性皮膚病、著色性干皮病等NB-UVB治療禁忌，無他卡西醇軟膏過敏等禁忌者；④入組前1個(gè)月內(nèi)未接受過相關(guān)激素藥物及光化學(xué)療法治療者；⑤患者及家屬對(duì)本研究知情同意者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并皮膚腫瘤及其他腫瘤者；②哺乳或妊娠期婦女；③患有其他皮膚病或免疫系統(tǒng)疾病者；④精神異常者；⑤合并心、肝、腎嚴(yán)重功能不全者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性較差，影響結(jié)果分析者；②研究中途更換治療方案或自主退出研究者；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需中止研究者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組：對(duì)照組NB-UVB照射治療，給予患者NBUVB（德國(guó)Waldman，型號(hào)UV802）隔日照射，初始劑量為0.4～0.5 J/cm2，隨后按照10%～20%的比例逐漸增加劑量，最大為3.0 J/cm2，連續(xù)治療6個(gè)月；照射治療時(shí)應(yīng)對(duì)患者眼部等敏感部位及正常肌膚處給予保護(hù)；若治療中途患者出現(xiàn)紅斑、瘙癢等癥狀則應(yīng)停止增加照射劑量或酌情減少劑量；患者治療3個(gè)月無效或連續(xù)照射20次后復(fù)色面積不再增加時(shí)應(yīng)停止NB-UVB治療；叮囑患者治療期間禁止熬夜，避免日光暴曬及壓迫摩擦，多補(bǔ)充維生素及微量元素，避免食用芹菜、菠菜等光敏性食物及硝苯地平、阿司匹林等光敏性藥物。

1.5.2 觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予觀察組他卡西醇軟膏聯(lián)合治療。B-UVB照射治療及常規(guī)護(hù)理同對(duì)照組；同時(shí)患者每日清晨采用他卡西醇軟膏（帝人制藥株式會(huì)社醫(yī)藥巖國(guó)制造所，注冊(cè)證號(hào)H20160628，規(guī)格：每支20μg:10 g）外用涂抹，連續(xù)給藥6個(gè)月。

1.6 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 白癜風(fēng)嚴(yán)重程度評(píng)估[5]：將患者的手掌面積設(shè)為體表面積的1%，患者白斑＜體表面積的1%為輕度；白斑為體表面積的1%～5%為中度；白斑為體表面積的6%～50%為中重度；白斑＞體表面積的50%為重度。白斑面積參照白癲風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（VASI）=∑（身體各部位占手掌單元數(shù)）×該部位色素脫失所占百分比。

1.6.2 生活質(zhì)量評(píng)估：以白癜風(fēng)專用生活質(zhì)量量表（VitiQoL）[6]評(píng)估患者的生活質(zhì)量。VitiQoL量表從15項(xiàng)計(jì)分項(xiàng)目和1項(xiàng)不計(jì)分項(xiàng)目評(píng)估患者的白癜風(fēng)嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量，該量表包括“參與限制”（7項(xiàng)）、“恥辱”（5項(xiàng)）及“行為”（3項(xiàng)）內(nèi)容計(jì)分內(nèi)容，每項(xiàng)采用0～6分計(jì)分法，0分表示“從不”，6分表示“總是”，總分0～90分，分值越高表示白癜風(fēng)對(duì)患者的生活影響越嚴(yán)重。

1.7 觀察指標(biāo)：比較兩組患者治療6個(gè)月時(shí)白癜風(fēng)嚴(yán)重程度；皮損恢復(fù)情況[平均皮損面積、平均復(fù)色面積及面部（口鼻區(qū)、眼區(qū)、額區(qū)、頰區(qū)）的平均復(fù)色時(shí)間]；比較兩組患者治療前及治療6個(gè)月時(shí)的生活質(zhì)量[白癜風(fēng)專用生活質(zhì)量量表（VitiQoL）]；留取兩組患者的清晨外周血，采用Attune NXT流式細(xì)胞儀（Thermo fisher scientific-CN）檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+；運(yùn)用ELISA檢測(cè)外周血中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素4（IL-4）水平；記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：運(yùn)用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)，兩組患者白癜風(fēng)嚴(yán)重程度采用秩和檢驗(yàn)；兩組皮損恢復(fù)狀況、外周血相關(guān)炎癥因子、T淋巴細(xì)胞亞群、VitiQoL生活質(zhì)量比較采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間同一時(shí)間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)樣本t經(jīng)驗(yàn)；兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，用頻數(shù)和百分比（%）表示；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后白癜風(fēng)嚴(yán)重程度比較：治療期間對(duì)照組有1例患者因中途更換治療方案而被剔除，觀察組有1例患者因NB-UVB照射依從性差而被剔除，兩組各剩余73例有效病例。觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)的白癜風(fēng)嚴(yán)重程度較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.101，P=0.036＜0.05），見表2。觀察組典型病例見圖1。

表2 兩組治療后白癜風(fēng)嚴(yán)重程度比較 [例（%）]

圖1 觀察組典型病例治療前后

2.2 兩組皮損恢復(fù)狀況比較：觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)平均皮損面積顯著小于對(duì)照組，平均復(fù)色面積顯著大于對(duì)照組，而其面部口鼻區(qū)、眼區(qū)、額區(qū)、頰區(qū)平均復(fù)色時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組皮損恢復(fù)狀況比較 （±s）

表3 兩組皮損恢復(fù)狀況比較 （±s）

注：a表示與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 例數(shù) 平均皮損面積/cm2 平均復(fù)色面積/cm2 面部平均復(fù)色時(shí)間/周 口鼻區(qū) 眼區(qū) 額區(qū) 頰區(qū)觀察組 治療6個(gè)月時(shí) 73 5.17±1.24a 11.35±3.56a 11.26±1.53a 11.46±1.47a 12.23±1.48a 12.16±1.47a對(duì)照組 治療6個(gè)月時(shí) 73 6.08±1.05 10.10±2.79 12.69±2.37 12.32±1.31 13.57±1.75 12.69±1.08

2.3 兩組外周血相關(guān)炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群比較：兩組患者治療前的外周血相關(guān)炎癥因子（TNF-α、IFN-γ、IL-4）水平無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月時(shí)，兩組的TNF-α、IFN-γ水平明顯降低，IL-4水平明顯升高，且觀察組與對(duì)照組間差異顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者治療前外周血T細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞水平明顯升高，CD8+T細(xì)胞水平明顯降低，且與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組外周血相關(guān)炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

表4 兩組外周血相關(guān)炎癥因子及T淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

注：a表示與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 例數(shù) 炎癥因子/（pg/ml） T淋巴細(xì)胞亞群 TNF-α IFN-γ IL-4 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+觀察組 治療前 74 155.39±15.37 61.32±8.17 24.36±5.89 32.14±2.35 28.53±2.16 1.12±0.14 治療6個(gè)月時(shí) 73 100.48±11.59ab 44.38±6.71ab 42.11±6.45ab 41.19±1.46ab 25.13±3.14ab 1.63±0.37ab對(duì)照組 治療前 74 158.76±12.71 60.89±6.43 25.47±6.15 31.57±2.62 28.07±3.12 1.09±0.30 治療6個(gè)月時(shí) 73 112.32±10.47b 51.26±6.37b 37.04±5.78b 38.27±2.21b 26.82±1.97b 1.45±0.24b

2.4 兩組生活質(zhì)量比較：治療6個(gè)月時(shí)觀察組的VitiQoL參與限制、恥辱感及行為評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 （±s，分）

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 （±s，分）

注：a表示與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05；b表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 例數(shù) VitiQoL評(píng)分 參與限制 恥辱感 行為觀察組 治療前 74 31.77±6.57 18.53±4.16 10.36±3.12 治療6個(gè)月時(shí) 73 16.39±5.33ab 10.14±2.51ab 4.26±1.34ab對(duì)照組 治療前 74 32.08±7.24 18.97±6.55 10.53±2.29 治療6個(gè)月時(shí) 73 20.57±4.29b 14.62±3.27b 6.20±1.77b

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中觀察組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為20.55%，對(duì)照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為24.66%，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

3 討論

白癜風(fēng)是一種獲得性皮膚色素脫失癥，隨著黑素細(xì)胞的漸進(jìn)性破壞，患者表現(xiàn)出位置不定、大小不等的色素脫失斑。該病不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的外貌，且具有病因復(fù)雜、遷延難愈的特點(diǎn)，困擾患者的日常生活[7]。實(shí)踐證明，單一的光療（NB-UVB照射、308 nm準(zhǔn)分子光治療等）及藥物（激素類、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等）干預(yù)效果欠佳[8]。因此探究多種聯(lián)合治療模式有利于白癜風(fēng)患者的恢復(fù)。本研究探究了NB-UVB照射與他卡西醇軟膏聯(lián)合治療對(duì)穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的干預(yù)作用，取得理想療效。

本研究顯示，觀察組患者治療后的白癜風(fēng)嚴(yán)重程度較對(duì)照組明顯改善，且其總體皮損恢復(fù)面積顯著提高，患者面部各區(qū)（口鼻區(qū)、眼區(qū)、額區(qū)、頰區(qū)）復(fù)色時(shí)間明顯縮短。說明采用NB-UVB照射與他卡西醇聯(lián)合治療的觀察組與僅采用NB-UVB照射的對(duì)照組相較，在皮損復(fù)色面積及面部容貌改善方面效果更佳。NB-UVB照射為峰值311～313 nm的多色光，該療法可通過刺激患者神經(jīng)嵴干細(xì)胞（HF-NCSCs）分化為黑素細(xì)胞，促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖；同時(shí)，還具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮素（ET）-1及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）分泌水平，刺激黑素細(xì)胞遷移的作用，有利于患者恢復(fù)[9]。張家瑜等[10]指出NB-UVB照射治療還具有緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)源性維生素D合成，影響皮膚色素基因表達(dá)模式等多重調(diào)節(jié)作用，對(duì)白癜風(fēng)患者有良好的干預(yù)效果。他卡西醇軟膏作為重要的維生素D3衍生物，其對(duì)白癜風(fēng)的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。有學(xué)者指出，維生素D3衍生物可與內(nèi)皮素受體等特定受體結(jié)合，以調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)黑色素合成[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)，他卡西醇在保護(hù)黑素細(xì)胞DNA完整性，防止其壞死或凋亡方面發(fā)揮重要作用[12]。本研究中NB-UVB照射與他卡西醇相協(xié)同，共同促進(jìn)白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞的增殖及黑色素的分泌，有利于面部容貌的恢復(fù)。

T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)是破壞黑素細(xì)胞免疫耐受性，引發(fā)白癜風(fēng)的重要因素[13]。CD4+及CD8+T細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的重要參與者，CD8+T細(xì)胞直接參與表皮黑素細(xì)胞的破壞，而CD4+T細(xì)胞可協(xié)助免疫反應(yīng)，促進(jìn)患者康復(fù)。輔助性T細(xì)胞（Th）1/Th2是CD4+T細(xì)胞的特異性亞群，Th1/Th2交互作用失衡可引發(fā)機(jī)體免疫失調(diào)。IL-4是Th1及Th2極化的標(biāo)志因子，白癜風(fēng)患者病灶周圍皮膚中的IL-4水平明顯降低[14]。IFN-γ和TNF-α是重要的免疫因子，其中IFN-γ可通過下調(diào)酪氨酸酶的表達(dá)，抑制黑素生成；TNF-α可促進(jìn)黑素細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)，影響黑素細(xì)胞的增殖分化。本研究中觀察組患者治療后的外周血中TNF-α、IFN-γ、CD8+T細(xì)胞水平明顯降低，IL-4、CD4+T細(xì)胞水平明顯升高，提示NB-UVB照射聯(lián)合他卡西醇軟膏治療可影響機(jī)體TNF-α、IL-4等免疫因子的分泌，有效糾正Th1/Th2免疫功能失調(diào)。

本研究中兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且兩組總體不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且隨著后續(xù)光照劑量的調(diào)整，患者的上述狀況得到明顯緩解，說明NB-UVB照射聯(lián)合他卡西醇治療療效確切且安全可靠[13]。該療法通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，抑制病變細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)體表黑色素形成，有效改善患者的容貌外觀，降低其疾病特殊感，恢復(fù)正常生活。故本研究中觀察組患者治療后的VitiQoL生活質(zhì)量評(píng)分明顯低于同期對(duì)照組。

綜上所述，采用NB-UVB照射與他卡西醇軟膏聯(lián)合治療的模式，可幫助穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者有效降低皮損面積，調(diào)節(jié)機(jī)體免失衡，有利于恢復(fù)其面部容貌，提高生活質(zhì)量。