骨移植材料在口腔修復(fù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

丁 典 綜述，莫娟萍 王景云 審校

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)院修復(fù)科 吉林 長(zhǎng)春 130000)

隨著人們生活方式的改變，牙齒缺失患者的人數(shù)逐漸增多。牙齒缺失可影響牙齒功能，降低容貌美觀度，易致使患者產(chǎn)生負(fù)面情緒，對(duì)患者的身心健康造成危害[1]。因此，采取有效措施對(duì)牙齒缺失患者進(jìn)行修復(fù)具有重要意義。目前，采用人工修復(fù)技術(shù)治療牙齒缺失已成為臨床研究熱點(diǎn)，種植修復(fù)是通過(guò)在牙槽骨內(nèi)種植人工牙根的技術(shù)，其固位效果好、舒適度高，在口腔修復(fù)領(lǐng)域發(fā)展日漸成熟[2]。然而，部分患者由于在口腔修復(fù)中骨量較少，垂直骨高度不足或存在生理性吸收，導(dǎo)致種植效果未達(dá)到理想狀態(tài)[3]。因此，如何獲得充足的骨量對(duì)骨缺損修復(fù)至關(guān)重要。骨移植材料作為口腔修復(fù)的關(guān)鍵部分，已成為材料學(xué)及組織學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，隨著骨移植材料的持續(xù)發(fā)展，天然骨、人工合成骨等其他材料被廣泛應(yīng)用于臨床，但不同材料具有不同的性能特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中存在一定區(qū)別。

1 天然骨

1.1 自體骨：自體骨是來(lái)自本身的骨，大多取于髂骨、肋骨、顱骨等部位，臨床上往往按患者個(gè)體所需骨量及自身情況選擇科學(xué)合理的供骨部位。同時(shí)，自體骨還可從口內(nèi)取骨，主要為頦部、下頜升支等位置，但其取骨量具有局限性，適用于小于兩顆牙寬的骨缺失患者[4]。自體骨存在骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性及成骨性，是口腔修復(fù)領(lǐng)域最為理想的移植物，具有與機(jī)體相同的組織特點(diǎn)，生物相容性好，無(wú)排異反應(yīng)，且效果穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，已被國(guó)內(nèi)外普遍接受[5]。Wu等[6]對(duì)30例前牙缺失進(jìn)行種植修復(fù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)種植體均達(dá)到成功標(biāo)準(zhǔn)，且患者對(duì)自體骨移植具有較高的滿(mǎn)意度及接受度。Noelken等[7]報(bào)道，隨訪5年內(nèi)，美學(xué)區(qū)骨缺損患者使用自體骨移植的療效穩(wěn)定，無(wú)任何體征和癥狀，且可維持長(zhǎng)期的美學(xué)效果。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷更新，3D打印技術(shù)的應(yīng)用逐漸廣泛，被認(rèn)為是近年來(lái)世界制造領(lǐng)域重大的突破[8]。由于自體骨供骨存在限制，且骨塊塑形困難，導(dǎo)致患者預(yù)后未達(dá)到最佳狀態(tài)。使用3D打印技術(shù)可解決自體骨塑形繁瑣的問(wèn)題，改善患者恢復(fù)情況，提高外貌美觀度[9]。雖然自體骨是骨移植物的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其仍有一定的不足，采用自體骨進(jìn)行骨修復(fù)需要對(duì)供區(qū)產(chǎn)生切口，導(dǎo)致二次創(chuàng)傷，加重患者疼痛，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，并可能增大出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，應(yīng)用自體骨可能在術(shù)后發(fā)生骨吸收，使修復(fù)效果受到限制[10]。Gerressen等[11]對(duì)11例行自體髂骨移植的患者進(jìn)行三維體積測(cè)量，結(jié)果顯示修復(fù)后3個(gè)月的骨移植

體積為初始移植的38.9%，修復(fù)后6個(gè)月再次降低18.9%。因此，臨床上應(yīng)在口腔修復(fù)中將自體骨與其他材料結(jié)合，從而達(dá)到最佳治療效果。

1.2 同種異體骨：同種異體骨是來(lái)自相同物種另一供體的骨，一般儲(chǔ)存在骨庫(kù)中，經(jīng)過(guò)冷凍、脫礦、輻射等處理后可在骨修復(fù)中發(fā)揮重要作用，具有便于取骨、避免二次創(chuàng)傷等特點(diǎn)。由于同種異體骨具備骨傳導(dǎo)性，通過(guò)再血管化、誘導(dǎo)成骨將骨床與移植物相連，從而能達(dá)到修復(fù)骨缺損的作用[12]。近年來(lái)，新鮮冷凍骨成為臨床研究的熱點(diǎn)，其具有良好的骨傳導(dǎo)作用，大大降低免疫原性。Sehn等[13]研究表明，新鮮冷凍骨在上頜竇底擴(kuò)大術(shù)中療效確切，可提高新骨形成率和骨含量。Xavier等[14]調(diào)查15例行鼻竇擴(kuò)大術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植1年后，采用自體骨和新鮮冷凍骨的骨移植物體積無(wú)明顯差異，新鮮冷凍骨的應(yīng)用有助于避免使用自體骨后產(chǎn)生的并發(fā)癥。然而，同種異體骨較自體骨而言，其成骨性較弱，且可能導(dǎo)致感染、疾病傳染，臨床應(yīng)用存在一些弊端。

1.3 異種骨：異種骨是來(lái)自不同物種的骨，主要源于動(dòng)物、珊瑚等的基質(zhì)，具有骨量豐富，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，選擇廣泛等優(yōu)勢(shì)。徐燕等[15]認(rèn)為，對(duì)牙槽突裂患者采用復(fù)合牛骨可有效矯正異常外貌，減少手術(shù)損傷，節(jié)省醫(yī)療花費(fèi)，且排異反應(yīng)小，出院后復(fù)查發(fā)現(xiàn)存在新骨形成。去蛋白牛骨基質(zhì)（Bio-Oss）骨粉作為口腔領(lǐng)域常用的異種材料，其通過(guò)提純法除掉牛骨中有機(jī)物質(zhì)，具有與人骨類(lèi)似的多孔構(gòu)造及化學(xué)成分，可取得顯著的成骨效果，骨傳導(dǎo)性好，免疫原性低，且骨吸收率少[16-17]。由于Bio-Oss骨粉無(wú)骨誘導(dǎo)性，臨床上往往將其與自體骨聯(lián)合應(yīng)用于骨修復(fù)，可增強(qiáng)異種骨活性，避免自體骨骨量不足，對(duì)新骨生成具有積極作用。Aludden等[18]報(bào)道，50%的Bio-Oss骨粉與50%自體骨混合進(jìn)行側(cè)嵴增強(qiáng)后，能誘導(dǎo)新骨形成，增加牙槽嵴寬度，且3年內(nèi)種植體存活率高達(dá)96%。此外，豬骨、羊骨等也是臨床多用的骨移植材料，在口腔修復(fù)中發(fā)揮著不同程度的作用。目前，珊瑚骨粉已成為骨移植方面的研究重點(diǎn)，主要由珊瑚類(lèi)羥基磷灰石組成，可促使新骨生成，維持植骨區(qū)三維空間的穩(wěn)定，有助于為牙槽骨提供支架，且具有較好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性，在骨增量中發(fā)揮著積極作用[19-20]。

2 人工合成骨替代材料

2.1 生物材料：生物材料作為一種新興的骨移植材料，其發(fā)展前景可觀，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。生物材料具有便于生產(chǎn)儲(chǔ)存、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、硬度大、抗壓能力強(qiáng)、生物相容性好、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上受到廣泛應(yīng)用。生物材料主要包括羥基磷灰石（HA）、磷酸三鈣（TCP）、雙相磷酸鈣（BCP）及生物活性玻璃（BAG）等。

HA以鈣、磷為主要成分，其結(jié)構(gòu)與天然骨具有相似性，存在良好的穩(wěn)定性，且不可吸收，對(duì)保持穩(wěn)定的成骨空間具有積極作用[21]。Jung等[22]對(duì)8只家兔行竇底抬高術(shù)，將HA膠原膜移植至高位竇黏膜上，1～2個(gè)月后實(shí)施種植修復(fù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)種植體周?chē)晒橇看?，新生骨體積明顯增加。Bosshardt等[23]研究表明，納米晶體HA在鼻竇底抬高術(shù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可增大新骨的數(shù)量，其數(shù)值與其他異種骨或合成材料的數(shù)值無(wú)明顯差距，可作為有效的骨替代材料。然而，HA難以降解，力學(xué)強(qiáng)度不高，在口腔修復(fù)中的應(yīng)用具有一定的限制。

TCP具有較好的骨傳導(dǎo)性及成骨性，吸收快，可促進(jìn)骨愈合，但其無(wú)骨誘導(dǎo)性，是通過(guò)予以基質(zhì)引導(dǎo)新骨形成，往往需要結(jié)合其他材料進(jìn)行骨修復(fù)。Loin等[24]報(bào)道，β-TCP引起的鼻竇黏膜水腫程度和炎癥程度與天然骨類(lèi)似，是自體骨的有效替代物。Pérez-Sayáns等[25]對(duì)6只成年雄性比格犬進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCP與Bio-Oss在牙槽骨缺損的再生方面表現(xiàn)出相似的特征，但TCP具有更高的新礦化組織形成率及吸收率。

BCP是不同比率的HA及TCP混合而成的物質(zhì)，其安全有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、產(chǎn)量大，已在骨骼、口腔等修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Oh等[26]對(duì)行上頜竇擴(kuò)大術(shù)的患者采用牛骨及BCP進(jìn)行移植，結(jié)果顯示，BCP組新生骨體積分?jǐn)?shù)和新骨表面密度均高于牛骨組，且具有相似的生物相容性和骨傳導(dǎo)性。Santos等[27]認(rèn)為，BCP具有骨誘導(dǎo)作用，能夠刺激新骨和類(lèi)牙骨質(zhì)組織的形成，可用于治療大面積骨缺損和牙周再生。王玉姣[28]等研究表明，BCP具有良好的支架作用，與生長(zhǎng)因子聯(lián)合使用時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)骨組織再生。目前，BCP作為一種安全有效的生物相容性支架，可單獨(dú)應(yīng)用也可聯(lián)合生長(zhǎng)因子應(yīng)用，已經(jīng)被市場(chǎng)普遍認(rèn)可。

BAG可在人體內(nèi)產(chǎn)生多種化學(xué)反應(yīng)，與機(jī)體的代謝功能及骨修復(fù)過(guò)程具有相關(guān)性。BAG通過(guò)分泌磷、鈣、硅離子與細(xì)胞內(nèi)離子結(jié)合，引導(dǎo)骨面生成HA，進(jìn)而起到骨修復(fù)效果，已在牙齒缺損的修復(fù)中開(kāi)展多年[29]。但BAG容易斷裂，抗壓能力較弱，需結(jié)合其他材料發(fā)揮更佳的效果。劉冰川等[30]報(bào)道，單一使用BAG無(wú)顯著的修復(fù)軟骨缺損作用，而將其與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子聯(lián)合應(yīng)用具有良好的骨修復(fù)效果，可促使受損軟骨恢復(fù)正常。

2.2 組織工程材料：近年來(lái)，骨組織工程學(xué)的興起使組織工程材料在口腔修復(fù)領(lǐng)域的開(kāi)展逐漸增多，通過(guò)建立由細(xì)胞、活性因子、三維支架組成的復(fù)合體，移植至骨缺損區(qū)，從而得到具備一定功能的新骨，為骨量不足的患者提供一種新思路。組織工程材料主要包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)、血小板衍生生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor,PDGF）、富血小板纖維蛋白（Platelet rich fibrin,PRF）、濃縮生長(zhǎng)因子（Concentrated growth factors,CGF）。

BMP是骨基質(zhì)中的功能蛋白，可促使DNA重排，導(dǎo)致骨源性細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，進(jìn)而加快骨生成，抑制骨質(zhì)吸收[31]。劉德淮等[32]對(duì)42例骨折術(shù)后骨不連患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者應(yīng)用自體骨聯(lián)合BMP-2可加快骨折愈合，恢復(fù)正常骨功能。但James等[33]認(rèn)為，雖然BMP-2可有效治療骨缺損，但其可能造成炎癥、嚴(yán)重水腫、異位成骨、骨沉降等不良事件發(fā)生。因此，臨床上仍需對(duì)BMP的安全性進(jìn)行深入探討。

PDGF來(lái)源于血小板或骨骼肌細(xì)胞等，可促使血管生成，改善牙周軟組織附著，且具有骨增量作用，在口腔科、頜面外科的修復(fù)治療中受到廣泛應(yīng)用。Sun等[34]報(bào)道，在足踝手術(shù)中使用rhPDGF-BB的安全性及有效性與自體骨相似，且能克服自體骨存在的供區(qū)疼痛、失血過(guò)多及瘢痕形成等缺點(diǎn)，是一種實(shí)際可行的骨替代物。Kubota等[35]研究發(fā)現(xiàn)，rhPDGF-BB聯(lián)合Bio-Oss對(duì)行上頜竇提升術(shù)患者具有良好的修復(fù)效果，能加快愈合進(jìn)程。

PRF是包含多種生長(zhǎng)因子及纖維蛋白的血液濃縮物，在加快組織愈合、提高成骨質(zhì)量等方面發(fā)揮重要作用。Blinstein等[36]認(rèn)為，PRF對(duì)軟組織恢復(fù)及骨再生具有有利影響，具有易于制備、經(jīng)濟(jì)安全等特點(diǎn)。但也有學(xué)者認(rèn)為，經(jīng)6個(gè)月愈合期后，PRF聯(lián)合β-TCP與單純?chǔ)?TCP相比，兩者新生骨形成率無(wú)顯著性差異，添加PRF對(duì)新骨形成和再生無(wú)有利影響[37]。因此，臨床應(yīng)需要大樣本量及長(zhǎng)期隨訪對(duì)PRF的作用效果予以證實(shí)。

CGF是通過(guò)變速離心靜脈血獲得的血小板濃縮物，其含有的多種生長(zhǎng)因子可促進(jìn)骨組織再生，增加成骨細(xì)胞量，減少成骨時(shí)間。同時(shí)，CGF的制作無(wú)需使用添加劑，具有便于操作、價(jià)格低廉、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)[38]。Lei等[39]發(fā)現(xiàn)，CGF在骨缺損治療中具有顯著的療效，能刺激生長(zhǎng)因子的持續(xù)穩(wěn)定釋放，促使牙周骨再生。李敏慧等[40]對(duì)30例牙齦退縮患者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CGF可有效改善牙齦退縮，促進(jìn)牙齦成纖維細(xì)胞的黏附、增殖，且具有良好的美學(xué)效果。近年來(lái)，CGF受到臨床的廣泛研究，為多種疾病的治療及美容整形開(kāi)辟了一個(gè)新方向。

3 其他新型材料

目前，釉基質(zhì)蛋白、智能性材料等新型骨移植材料在臨床上獲得了廣泛關(guān)注。釉基質(zhì)蛋白是在牙胚發(fā)育時(shí)牙釉質(zhì)中含有的蛋白成分，可誘導(dǎo)骨質(zhì)再生，加速種植體周?chē)M織的愈合，促使牙槽骨發(fā)育，在骨缺損的修復(fù)中起到了一定作用[41]。孫曉迪等[42]建立大鼠顱骨缺損模型，發(fā)現(xiàn)釉基質(zhì)蛋白可促進(jìn)正常大鼠骨再生。Miron等[43]研究表明，釉基質(zhì)蛋白作為關(guān)鍵的再生蛋白，能誘導(dǎo)牙周組織再生，促使新牙骨質(zhì)生成，可為骨再生提供一種新興的臨床手段。此外，生物智能性材料是一種存在生物活性并能生物降解的修復(fù)材料，其具有科學(xué)的孔隙率，可促使成骨細(xì)胞聚集、增殖，加速新骨組織生成，并具備骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性及成骨性[44-45]。最新研究表明，形狀記憶高分子材料是一種生物智能性材料，可作為多孔性骨組織工程支架發(fā)揮作用，能修復(fù)骨缺損、促進(jìn)骨再生，為骨移植提供了新的技術(shù)方法，展現(xiàn)出了良好前景[46]。

4 展望

近年來(lái)，骨移植材料在口腔修復(fù)中的應(yīng)用已成為臨床研究熱點(diǎn)，通過(guò)對(duì)天然骨、人工合成骨、新型材料等其他材料的研究，可為口腔領(lǐng)域臨床治療提供參考依據(jù)。不同材料均存在各自的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)，臨床上應(yīng)根據(jù)骨質(zhì)及患者自身情況選擇最為合適的骨移植材料，從而達(dá)到理想的修復(fù)效果。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，如何獲得效果確切、安全無(wú)創(chuàng)且與機(jī)體骨代謝環(huán)境相符的材料是今后的研究熱點(diǎn)。