二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期胃癌患者的療效及對(duì)腸道菌群的影響

胃癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，早期臨床癥狀不明顯，診斷難度較大，大多數(shù)患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，直接威脅患者的健康和生命[1-2]。中晚期胃癌患者常見的化學(xué)治療方案為紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶，多數(shù)患者可從中獲益[3]，但中晚期胃癌患者的病情復(fù)雜，化學(xué)治療方案的療效有待進(jìn)一步提高。目前，應(yīng)用靶向藥物治療胃癌已顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼是一種新型的口服靶向治療藥物，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)而抑制血管生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，該藥物對(duì)二線及二線以上化學(xué)治療失敗的惡性腫瘤患者具有較好的療效[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，胃癌患者存在腸道菌群紊亂，提示腸道菌群紊亂在胃癌的發(fā)生過程中可能起一定作用[5]，且化學(xué)治療藥物會(huì)進(jìn)一步加重胃癌患者的腸道菌群紊亂。因此，在藥物治療胃癌的同時(shí)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有積極的臨床意義。二甲雙胍是一種小分子藥物，具有抗腫瘤作用，而且能夠調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[6]。目前有關(guān)聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和阿帕替尼治療中晚期胃癌的報(bào)道較少。本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期胃癌的療效，以及兩者對(duì)患者腸道菌群的影響，以期為臨床治療提供一定參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月至2018年9月于四川省自貢市第一人民醫(yī)院腫瘤科治療的122例中晚期胃癌患者作為觀察對(duì)象，回顧性分析其臨床資料，按照治療方案分為對(duì)照組(58例)和觀察組(64例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌；(2)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，具有可測(cè)量的腫瘤病灶；(3)無手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病；(2)嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全；(3)存在相關(guān)藥物禁忌證；(4)臨床資料不全。對(duì)照組中男性34例，女性24例，年齡為43～76歲，平均為(55.4±11.2)歲；病理類型：低分化腺癌30例，高分化腺癌15例，印戎細(xì)胞癌9例，黏液腺癌4例。觀察組中男性40例，女性24例，年齡為42～77歲，平均為(56.3±11.7)歲；病理類型：低分化腺癌32例，高分化腺癌15例，印戎細(xì)胞癌11例，黏液腺癌6例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，對(duì)照組和觀察組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有中晚期胃癌患者均給予紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶進(jìn)行化學(xué)治療，21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿帕替尼治療，給藥方案：甲磺酸阿帕替尼片(由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20161210)850 mg，口服，1次/d，連續(xù)口服4周。觀察組給予二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療，給藥方案：鹽酸二甲雙胍片(由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20161114)0.25 g，口服，3次/d，連續(xù)口服4周，阿帕替尼給藥方案同對(duì)照組。

1.3 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)

分別于治療前、藥物治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后4周進(jìn)行CT檢查，測(cè)量腫瘤病灶大小，根據(jù)治療前后腫瘤病灶變化情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和惡化(PD)4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者評(píng)價(jià)為CR和PR時(shí)視為短期治療有效。

于治療前及藥物治療結(jié)束時(shí)，抽取患者靜脈血，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)并比較糖鏈抗原(CA)19-9、CA242和癌胚抗原(CEA)的表達(dá)水平。

在治療過程中，觀察并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下所示：蛋白尿：Ⅰ度，<0.3 g/100 mL；Ⅱ度，0.3～1.0 g/100 mL；Ⅲ度，>1.0 g/100 mL；Ⅳ度，出現(xiàn)腎病綜合征。高血壓：Ⅰ度， 140/90～159/99 mmHg(1 mmHg=0.13 kPa)；Ⅱ度，160/100～179/109 mmHg；Ⅲ度，>179/109 mmHg；Ⅳ度，出現(xiàn)高血壓急癥。白細(xì)胞減少：Ⅰ度，(3.0～3.9)×109/L；Ⅱ度，(2.0～2.9)×109/L；Ⅲ度，(1.0～1.9)×109/L；Ⅳ度，<1.0×109/L。出血：Ⅰ度，淤點(diǎn)；Ⅱ度，輕度失血；Ⅲ度，明顯失血；Ⅳ度，嚴(yán)重失血。手足皮膚反應(yīng)：Ⅰ度，紅斑；Ⅱ度，干性脫皮、水皰、瘙癢；Ⅲ度，濕性皮炎、潰瘍；Ⅳ度，剝脫性皮炎、壞死。胃腸道反應(yīng)：Ⅰ度，惡心、短暫的腹痛腹瀉(≤2 d)；Ⅱ度，暫時(shí)性嘔吐、能夠忍受的腹痛腹瀉(>2 d)；Ⅲ度，嘔吐、不能忍受的腹痛腹瀉，需要治療；Ⅳ度，難以控制的嘔吐、血性腹瀉。

于治療前及藥物治療結(jié)束時(shí)，收集糞便標(biāo)本3～5 g，置于無菌瓶中，根據(jù)不同細(xì)菌的適宜生長(zhǎng)環(huán)境選擇適宜的培養(yǎng)基平板，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，然后計(jì)算培養(yǎng)后的糞便稀釋液中的細(xì)菌含量，采用log10n表示每克糞便中的細(xì)菌含量(雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、大腸桿菌)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 短期療效比較

對(duì)122例中晚期胃癌患者進(jìn)行短期療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示對(duì)照組和觀察組患者的短期總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(63.8%比75.0%，P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者的血清CA19-9、CA242、CEA表達(dá)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者的血清CA19-9、CA242、CEA的表達(dá)水平均降低(P均<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后血清CA19-9、CA242、CEA的表達(dá)水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表2。

表1 兩組患者的短期療效比較/例(%)

注：與對(duì)照組相比，aP>0.05

表2 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(mg/L，)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

2.3 不良反應(yīng)比較

藥物治療過程中，與對(duì)照組相比，觀察組患者Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率升高(P<0.05)，而蛋白尿、高血壓、白細(xì)胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)及Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率組間比較顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。胃腸道反應(yīng)方面，對(duì)照組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐5例，腹痛2例，腹瀉1例；觀察組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐10例，腹痛6例，腹瀉3例，Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐1例。詳見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)比較/例

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05

2.4 腸道菌群含量比較

治療前，對(duì)照組和觀察組患者腸道的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌及大腸桿菌含量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，對(duì)照組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，而腸球菌、大腸桿菌含量增加；觀察組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少(P均<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道菌群含量比較(CFU/mL，)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

3 討論

胃癌是中國(guó)高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，且表現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命[7]。遺憾的是，多數(shù)患者確診時(shí)腫瘤已進(jìn)展至中晚期，無法采取手術(shù)治療，而化學(xué)治療是中晚期胃癌患者不可或缺的治療手段。中晚期胃癌患者常見的化學(xué)治療方案為紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶，該方案能夠有效改善患者的臨床癥狀，并延長(zhǎng)生存期[8]。但如何進(jìn)一步提高中晚期胃癌的療效仍然是目前臨床上值得探討的課題。

有研究顯示，胃癌是一種實(shí)體瘤，其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程均需要豐富的血流供應(yīng)，而胃癌細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，誘導(dǎo)血管生成，為胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供豐富的血流供應(yīng)[9]。因此，拮抗VEGF是胃癌的靶向治療研究方向。阿帕替尼是一種新型的口服靶向治療藥物，該藥物能夠選擇性抑制VEGFR-2，從而阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的[10-11]。已有Ⅲ期臨床研究表明，阿帕替尼能夠改善難治性晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[12]。隨著對(duì)抗腫瘤藥物的深入研究，目前已發(fā)現(xiàn)了部分老藥新用的小分子藥物。二甲雙胍是抗腫瘤治療中老藥新用的一個(gè)典范，目前已有研究表明該藥物在體外及體內(nèi)可發(fā)揮抗腫瘤的作用[13-14]，常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上，兩組患者均取得了較高的短期治療有效率，治療后CA19-9、CA242、CEA的表達(dá)水平均降低；且與單用阿帕替尼組相比，聯(lián)合二甲雙胍組治療后的血清CA19-9、CA242、CEA表達(dá)水平降低更明顯。在治療過程中，與單用阿帕替尼組相比，聯(lián)合二甲雙胍組患者的Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率升高，而蛋白尿、高血壓、白細(xì)胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)及Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療可以更有效地降低中晚期胃癌患者的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平，這主要與二甲雙胍可通過抑制上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制HIF-1α/PKM2信號(hào)通路，激活A(yù)MPK信號(hào)通路，抑制mTOR/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞增殖等作用機(jī)制有關(guān)[6]。本研究結(jié)果表明，相較于單用阿帕替尼組，聯(lián)合二甲雙胍組僅Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率升高，藥物安全性尚可。究其原因，主要與二甲雙胍可導(dǎo)致胃腸黏膜刺激有關(guān)，因此聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍可能會(huì)升高胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。

雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌是人類腸道中重要的生理細(xì)菌，在拮抗多種腫瘤生長(zhǎng)及預(yù)防腫瘤發(fā)生中具有一定作用[15-16]。與健康人群相比，胃癌患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌的含量明顯減少，腸球菌、大腸桿菌的含量明顯增加，存在腸道菌群紊亂[17]。而經(jīng)過化學(xué)藥物治療后，患者的腸道菌群紊亂狀態(tài)將進(jìn)一步加重。因此，在治療中晚期胃癌患者的同時(shí)，有效調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有重要的臨床意義。已有研究表明，二甲雙胍能夠改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)及代謝功能，提高雙歧桿菌等益生菌的豐富度，降低致病菌的豐富度，并且能夠增加腸道黏膜屏障厚度，有效改善腸道黏膜屏障功能[18]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合二甲雙胍組患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少，表明聯(lián)合二甲雙胍能夠有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群，從而減輕腸道菌群紊亂導(dǎo)致的不利影響。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期胃癌的療效良好，具有較高的短期治療有效率，能夠有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，且僅升高Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，臨床上值得推廣應(yīng)用。