神經(jīng)內(nèi)分泌異常與帕金森病的相關(guān)性

陳韋潔，高歡，仲喆，葉民

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210019)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)包括震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀，以及晝夜節(jié)律失衡、睡眠障礙、胃腸道功能障礙、精神疾病、嗅覺減退和認知障礙等非運動癥狀[1]。內(nèi)分泌激素在正常人體內(nèi)節(jié)律變化規(guī)律，但在PD患者中這種節(jié)律有所改變。神經(jīng)內(nèi)分泌激素很容易在各種體液(血液/尿/唾液)中被分析，變化的程度可能與疾病的嚴重程度有關(guān)，并在疾病發(fā)展過程和發(fā)病機制中扮演重要角色，因此它們是代表了疾病狀態(tài)的潛在生物標志物。褪黑素(melatonin，MLT)起源于5-羥色胺，它不僅是松果體的產(chǎn)物，其他器官和組織也可以合成[2]。MLT的合成和釋放受視交叉上核控制。在正常生理情況下，人和其他哺乳動物體內(nèi)的MLT受時鐘基因調(diào)節(jié)，呈晝夜節(jié)律性波動。Videnovic等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，PD患者MLT晝夜節(jié)律波動幅度更大，24 h血漿的MLT水平更低。胃饑餓素(Ghrelin)是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，是起源于內(nèi)臟、用于調(diào)節(jié)生長激素分泌、食物攝取和能量平衡的分泌性肽激素[4]。正常人Ghrelin水平的變化一般表現(xiàn)為空腹Ghrelin水平升高，攝入食物后Ghrelin水平降低，隨后又會恢復(fù)。但PD患者這種現(xiàn)象會部分破壞。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是由與下丘腦垂體軸相互作用的腎上腺分泌的應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)的激素，Hartman等[5]研究表明，與健康對照者相比，PD患者的日皮質(zhì)醇分泌節(jié)律發(fā)生明顯改變?，F(xiàn)就神經(jīng)內(nèi)分泌異常與PD的相關(guān)性予以綜述。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌激素在PD發(fā)病機制中的作用

1.1MLT MLT具有極其廣泛的生理作用，包括調(diào)節(jié)生理節(jié)律、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)睡眠障礙、保護線粒體功能等[6]。PD的主要發(fā)病機制為α-突觸核蛋白異常聚集和路易小體的出現(xiàn)，而MLT可以抵消α-突觸核蛋白的有害作用，Zampol和Barros[7]發(fā)現(xiàn)，MLT改善了α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的細胞呼吸能力，提高了線粒體的自噬速度，加速了清除受損線粒體的進程。同時，MLT還可以通過提升抗氧化酶水平以及減少可以導(dǎo)致細胞死亡的異常蛋白聚集來保護多巴胺能神經(jīng)元細胞[8-9]。

1.2Ghrelin 研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以作為緩釋劑和神經(jīng)保護劑應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病[10]。它主要存在?；c非酰化兩種活性形式，兩種活性形式均具有神經(jīng)保護作用，但?；腉hrelin需與生長激素促分泌素受體1結(jié)合才能發(fā)揮作用，而非?；腉hrelin即使不激活受體也能發(fā)揮作用[11]。小膠質(zhì)細胞對于正常的大腦功能是必需的，但不受控制或過度活化的小膠質(zhì)細胞會在神經(jīng)毒性出現(xiàn)時聚集，它們是炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的重要來源。目前，?；腉hrelin已被證明可通過減弱多巴胺能神經(jīng)元損失和抑制神經(jīng)膠質(zhì)激活起神經(jīng)保護作用[12]，且可以調(diào)節(jié)線粒體功能[13]。Ghrelin不僅可以延緩或阻止細胞死亡，還可以通過改善突觸可塑性和神經(jīng)源性能力增強多巴胺細胞的學(xué)習(xí)和記憶能力[14]。有研究表明，Ghrelin和MLT均可以刺激自噬，降解有毒聚集體并保持細胞穩(wěn)態(tài)，從而保護或延遲神經(jīng)變性[15]。

1.3GC GC在PD發(fā)病機制中具有雙重作用。Ham等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GC可以通過環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路刺激Parkin表達，誘導(dǎo)Parkin發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，從而防止多巴胺細胞的死亡。另有證據(jù)表明，適度升高的GC可以通過激活應(yīng)激保護網(wǎng)來應(yīng)對各種壓力源的神經(jīng)保護作用[17]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，GC可以加速神經(jīng)退行性進程[18]，其可能機制包括提高興奮性氨基酸水平，這種興奮性氨基酸具有興奮毒性，可以破壞鈣離子的體內(nèi)平衡，導(dǎo)致新陳代謝失調(diào)或影響神經(jīng)形成。此外，PD患者的GC失調(diào)會導(dǎo)致持續(xù)性炎癥，增加氧化應(yīng)激，從而造成多巴胺神經(jīng)元損傷[19]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，其主要在小腦、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和脊髓中發(fā)揮重要作用[20]。Rothman和Mattson[21]研究發(fā)現(xiàn)，慢性疾病可以升高GC水平，從而抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對大腦造成不可逆損傷。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌激素對PD運動及非運動癥狀的影響

2.1MLT MLT在PD的運動癥狀方面存在雙重作用。針對MLT的神經(jīng)保護作用，研究認為MLT可以改善PD動物模型的運動癥狀[22]；Carriere等[23]通過讓PD大鼠模型飲用加入MLT的水，隨后定向注射魚藤酮發(fā)現(xiàn)，魚藤酮導(dǎo)致酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)性降低，但這種情況可以被MLT抑制，且MLT能減輕PD大鼠模型的運動癥狀。另有實驗發(fā)現(xiàn)，MLT的調(diào)節(jié)導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體多巴胺細胞缺失，從而加重魚藤酮引起的PD動物模型病情[24]。Sun等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MLT的使用并不會改善PD患者的運動失調(diào)。

在非運動癥狀方面，MLT可以改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)及認知癥狀[26]。PD的睡眠障礙與增加的腦α-突觸核蛋白負荷和腦神經(jīng)變性有關(guān)，而MLT不僅可以參與神經(jīng)保護及抵消α-突觸核蛋白的有害作用，也可以提高PD患者的睡眠質(zhì)量[27]。

2.2Ghrelin Ghrelin作為PD的新型生物標志物，與PD所表現(xiàn)的運動癥狀息息相關(guān)。Song等[28]對291例PD患者和303名年齡性別相匹配的健康對照者進行研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin水平在PD患者中普遍降低，這可能與PD患者的Ghrelin營養(yǎng)應(yīng)答機制被破壞有關(guān)，但Ghrelin的變化程度與PD進程無明顯相關(guān)性。Suda等[29]將生長激素促分泌素受體1a抑制劑注射到正常小鼠的黑質(zhì)紋狀體中發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)了PD樣行為，這表明多巴胺能神經(jīng)元中生長激素促分泌素受體的下調(diào)可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的運動功能障礙，從而導(dǎo)致PD出現(xiàn)錐體外系障礙。而Ghrelin作為生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，也可能與PD的運動功能有緊密聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)紋狀體-Ghrelin系統(tǒng)的激活可以改善PD初始階段的黑質(zhì)紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體的失調(diào)，但對于黑質(zhì)紋狀體多巴胺缺損導(dǎo)致的運動癥狀并沒有明顯改善[30]。

PD的任何階段均會出現(xiàn)胃腸道癥狀，其主要原因可能為動力受損，所以PD患者很容易出現(xiàn)胃排空延遲，且可能由于左旋多巴需經(jīng)過腸道吸收，所以長期使用左旋多巴治療且有癥狀波動的患者更容易出現(xiàn)胃排空延遲。而研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以改善胃排空延遲癥狀[31]。 Lutter等[32]發(fā)現(xiàn)，通過飲食限制促進Ghrelin分泌或直接注射Ghrelin，均可導(dǎo)致實驗小鼠出現(xiàn)抗焦慮和抗抑郁癥狀。同時，該實驗還發(fā)現(xiàn)慢性壓力會通過直接刺激Ghrelin細胞，受交感神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺調(diào)節(jié)，提升循環(huán)中的Ghrelin水平，從而通過產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁樣行為減輕實驗小鼠的焦慮和抑郁癥狀。其中，腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)均可表達生長激素促分泌素受體，其可能參與了腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)神經(jīng)元的調(diào)控，從而參與情緒調(diào)節(jié)。Barim等[33]研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁患者血液中的Ghrelin水平較低。但并不能確定有情緒障礙PD患者血液中的Ghrelin水平有變化，故今后可探究Ghrelin 在PD患者情緒管理中的可能作用。

2.3GC 在PD患者中，GC水平越高，統(tǒng)一PD綜合評分量表評分越低，也更容易出現(xiàn)抑郁傾向[34]。Djamshidian等[35]研究發(fā)現(xiàn)，GC水平與步態(tài)障礙無相關(guān)性，而Charlett等[36]認為PD患者的GC水平與步態(tài)障礙呈正相關(guān)。

H?glin和B?ckman[37]對75例PD患者和24例對照者進行運動及認知功能量表評估發(fā)現(xiàn)，人體血液中的磷酸鹽水平與GC成反比，且高水平GC對PD患者認知功能有一定副作用。在健康的老年人中，血漿GC水平同年齡相關(guān)的認知功能下降密切相關(guān)[38]，但目前關(guān)于GC水平與PD認知功能障礙關(guān)系的研究較少，需進一步研究探討。此外，GC在沖動控制障礙方面也發(fā)揮了重要作用。研究表明，在青少年及成人中沖動、粗心及攻擊性行為與GC減少密切相關(guān)[35]。Barker等[39]研究發(fā)現(xiàn)，不伴有沖動控制障礙PD患者的唾液GC水平較健康人高，但有沖動控制障礙PD患者的唾液GC水平與健康人基本相同。這說明，低GC水平與反社會行為相關(guān)。

3 神經(jīng)內(nèi)分泌激素在PD治療中的作用

3.1MLT 有研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺和MLT在神經(jīng)內(nèi)分泌方面功能相反，正常情況下兩者可以保持平衡狀態(tài)，但一旦多巴胺缺損超過一定限量，則平衡被打破[12]。在動物模型中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)MLT治療顯著降低了左旋多巴和1-甲基-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的紋狀體6-羥基多巴胺水平，減弱神經(jīng)毒素引起的紋狀體多巴胺耗竭[40]。Paul等[41]將MLT應(yīng)用于高同型半胱氨酸處理的PD小鼠發(fā)現(xiàn)，MLT可以保護神經(jīng)元免受同型半胱氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起的毒性損傷。對于PD所導(dǎo)致的睡眠障礙問題，Medeiros等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每天在睡前1 h給予3 mg的MLT可以顯著提升睡眠質(zhì)量。Dowling等[43]進行了多中心雙盲的MLT-安慰劑對照試驗，結(jié)果顯示與安慰劑相比，50 mg MLT治療可以明顯增加患者夜間睡眠時間，而5 mg MLT治療可以改善患者睡眠質(zhì)量及緩解日間嗜睡情況。

目前，對于神經(jīng)內(nèi)分泌激素的使用及其治療效果仍存在爭議。有研究認為，MLT加重PD的運動癥狀，促進了PD的疾病進程[24]。有動物實驗證明，MLT存在神經(jīng)保護作用[22]，但其在人類臨床試驗中的結(jié)果令人失望。這可能與MLT發(fā)揮作用的時間長于PD疾病進程，或MLT臨床使用的劑量不同于動物實驗有關(guān)[44]。用于PD治療時，隨著疾病階段的不同，MLT的療效也不盡相同。Lin等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在PD的早期MLT可以保護多巴胺能神經(jīng)元免受各種氧化應(yīng)激的損傷，而在PD晚期，MLT雖代償性增加，但隨著多巴胺能神經(jīng)元的進一步丟失，其抗氧化作用無法阻止病情進展。另有學(xué)者在小鼠模型上嘗試了MLT的類似物阿戈美拉汀，雖然其已廣泛應(yīng)用于抗焦慮及睡眠方面，但該研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀通過增加胱天蛋白酶3的表達，顯著誘導(dǎo)了細胞凋亡，加劇了魚藤酮誘導(dǎo)的毒性，從而誘導(dǎo)PD樣癥狀的產(chǎn)生[46]。

3.2Ghrelin Ghrelin可以用于PD運動及非運動癥狀的治療，Wang等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在口服左旋多巴前10 min靜脈注射Ghrelin可有效預(yù)防左旋多巴產(chǎn)生的胃排空延遲，并升高血漿左旋多巴和多巴胺水平。Karasawa等[48]研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的Ghrelin激動劑——HM01可以減少由6-羥基多巴胺導(dǎo)致的PD小鼠的排泄物和水內(nèi)容物。在非PD動物模型中，已證實Ghrelin及其激動劑可以產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁的應(yīng)答或引起抗焦慮行為[49]。因此，Ghrelin可用于PD患者的情緒管理或厭食癥的癥狀調(diào)節(jié)。

3.3GC GC是一種生理激素，與PD的運動、情緒調(diào)節(jié)、步態(tài)、認知及沖動控制障礙等具有一定的相關(guān)性，但相關(guān)性未完全明確。有研究表明，GC是具有神經(jīng)毒性的，它在機體內(nèi)將神經(jīng)元置于營養(yǎng)不良的狀態(tài)，從而加速PD進程[50]。GC水平升高可能是許多自身免疫疾病和炎癥治療的結(jié)果。此外，患有庫欣綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和其他神經(jīng)精神疾病(抑郁癥)以及有其他慢性應(yīng)激史的患者，PD病情的加劇及進展的風(fēng)險更高。因此可以采取更嚴厲的控制措施來治療這些GC水平升高的病癥，并防止GC水平升高，從而導(dǎo)致PD進展緩慢。所以維持最佳水平的GC可能是PD的潛在治療或預(yù)防策略。Pagnussat等[51]研究發(fā)現(xiàn)，自動化機械外圍刺激治療可以增加PD患者感官運動的整合，提升運動恢復(fù)的效果，改善步態(tài)。同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自動化機械外圍刺激治療在治療PD時，患者血漿中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平升高，GC水平降低[52]。

4 小 結(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌與PD關(guān)系緊密，識別和糾正神經(jīng)內(nèi)分泌激素的異常能直觀控制患者的病情進展和改善患者的生活質(zhì)量。其中，Ghrelin可以改善PD運動癥狀，緩解胃腸道癥狀及產(chǎn)生抗焦慮樣作用，且后期治療效果明確。而MLT和GC具有雙面性，MLT雖然具有抗氧化及保護線粒體功能等作用，且有改善PD患者焦慮、認知及睡眠等非運動癥狀的作用，但MLT在改善PD運動癥狀及后期治療效果方面各研究并不相同。GC在PD患者的認知及沖動控制障礙方面發(fā)揮作用，但目前尚無統(tǒng)一定論。所以未來進一步研究它們的發(fā)病機制及節(jié)律變化可能會找到更多異常的外圍生物標志物，從而研發(fā)出更有效的靶向治療干預(yù)和神經(jīng)保護藥物。