藥物性肝損傷與慢性肝病急性加重相關(guān)性的臨床研究

盧俊竹?陳廣成?陳慧?劉思齊?詹俊

【摘要】目的 比較不同誘因所致慢性肝病急性加重（AE-CLD）的臨床特征及其對預(yù)后的影響，分析藥物性肝損傷（藥肝）誘發(fā)AE-CLD的藥物類型分布。方法 收集AE-CLD患者病例資料并隨訪3個月內(nèi)的全因死亡率，進行觀察性的臨床研究。結(jié)果 共收集301例AE-CLD患者，年齡（49.7±12.8）歲，男性患者235例（78.1%），慢性肝病基礎(chǔ)以乙型肝炎、酒精性肝病為主（共占79.1%）。其中，藥肝誘因組66例（藥肝組，占21.9%），非藥肝誘因組235例（非藥肝組，占78.1%）。藥肝組總膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、總膽汁酸、進展為慢性肝病加急性肝衰竭比例均高于非藥肝組，且凝血功能更差，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。隨訪所有患者住院時間以及28 d、90 d的全因死亡率，提示藥肝組均高于非藥肝組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均 < 0.05）。藥肝組中，肝損傷藥物類型主要為中草藥（占33.3%）、解熱鎮(zhèn)痛藥（占31.8%），余為抗菌藥物、調(diào)脂藥、其他或未明藥物。結(jié)論 藥肝與非藥肝因素所致AE-CLD的臨床特征有所差異;與非藥肝因素相比，藥肝誘發(fā)AE-CLD的患者住院時間更長、短期病死率更高、預(yù)后更差;藥肝誘發(fā)AE-CLD的藥物以中草藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物及調(diào)脂藥為主。

【關(guān)鍵詞】慢性肝病急性加重;藥物性肝損傷;臨床特征;預(yù)后

Correlation between drug-induced liver injury and acute exacerbation of chronic liver disease： a clinical study of 301 cases Lu Junzhu， Chen Guangcheng， Chen Hui， Liu Siqi， Zhan Jun. Department of Gastroenterology， Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

Corresponding author， Zhan Jun， E-mail： zjds663@ 163. com

【Abstract】Objective To compare the clinical features of acute exacerbation of chronic liver disease （AE-CLD） caused by different inducements and their influence on clinical prognosis， and to analyze the drug distribution of AE-CLD caused by drug-induced liver injury（DILI）.? Methods In this observational clinical trial， clinical data of AE-CLD patients were collected. All-cause mortality rate was followed up within 3 months.? Results A total of 301 AE-CLD patients were collected in this study， aged （49.7±12.8） years old on average， 235 male （78.1%） and 66 female （21.9%）. Chronic liver diseases mainly consisted of hepatitis B and alcoholic liver diseases （79.1%）. All patients were divided into the DILI group （n = 66， 21.9%） and non-DILI group （n = 235， 78.1%）. As for the clinical features， the levels of total bilirubin， aspartate transaminase （AST）， alamine aminotransferase （ALT）， alkaline phosphatase， γ-glutamyltransferase， total cholesterol， total bile acid and the proportion of progression to acute-on-chronic liver failure （ACLF） in the the DILI group were significantly higher than those the non-DILI group （all P < 0.05）. The coagulation function in the DILI group was worse than that in the non-DILI group （P < 0.05）. The length of hospital stay， 28-d and 90-d all-cause mortality rates in the DILI group were significantly higher compared with those in the non-DILI group （all P < 0.05）. In the DILI group， the types of drugs for liver injury mainly included Chinese herbal medicines （33.3%）， antipyretic and analgesic drugs （31.8%）， and the remaining drugs were antibiotics， lipid-lowering drugs or other unknown drugs.? Conclusions The clinical features of AE-CLD caused by DILI and non-DILI factors differ. Compared with non-DILI factors， patients with AE-CLD induced by DILI factors have longer length of hospital stay， higher short-term mortality rate and worse clinical prognosis. The drugs that induce AE-CLD primarily include Chinese herbal medicine， antipyretic analgesics， antibiotics and lipid-lowering drugs.

【Key words】Acute exacerbation of chronic liver disease;Drug-induced liver injury;

Clinical feature;Prognosis

慢性肝病急性加重（AE-CLD）是指在慢性肝臟疾病基礎(chǔ)上由于不同類型的誘因打擊導(dǎo)致肝功能發(fā)生急性損傷，若損傷嚴重甚至可引起慢加急性肝衰竭（ACLF）。AE-CLD是臨床常見的肝損傷類型，發(fā)病率高，如不及時識別并治療，一旦進展為ACLF，后果嚴重，短期死亡率高[1]。其中藥物性肝損傷（藥肝）是AE-CLD的常見誘因，但臨床醫(yī)師普遍對藥肝在AE-CLD發(fā)生發(fā)展中的作用認識不足，極易被漏診，甚至因未能及時停用相關(guān)肝損傷藥物而導(dǎo)致ACLF。因此，本研究通過收集臨床病例資料進行觀察性研究，比較不同誘因所致AE-CLD的臨床特征及其對預(yù)后的影響，分析藥肝誘發(fā)AE-CLD的藥物類型分布特點，提高臨床醫(yī)師對藥肝加重慢性肝病的重視，以期預(yù)防或減少因藥肝所致AE-CLD的發(fā)生，并為臨床診治AE-CLD提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院消化內(nèi)科于2013年7月1日至2018年6月30日5年間收治AE-CLD患者共301例。納入標準：①年齡18 ～ 80歲;②有慢性肝病基礎(chǔ)（各種原因所致慢性肝炎或代償期肝硬化）;③此次入院前1個月內(nèi)有急性加重表現(xiàn)[Child-Pugh分級為B ～ C級、ALT > 5倍正常值上限（ULN）或出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血][2-4]。排除標準：①合并惡性腫瘤;②合并嚴重的心肺腎腦疾病等;③妊娠期婦女。

二、研究方法

1. 初步篩查

登錄醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，對所有在2013年7月1日至2018年6月30日于中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療且出院主要診斷為“慢性肝炎/病”“肝硬化”“肝衰竭”“重型肝炎”及“藥物性肝損害/傷”“藥物性肝病/炎”的患者進行初步篩選，根據(jù)納入標準和排除標準入選符合條件的AE-CLD患者。

2. 查找資料

通過醫(yī)院信息查詢系統(tǒng)查找入選研究患者的年齡、性別、住院時間、慢性肝病基礎(chǔ)、急性肝損傷誘發(fā)因素、是否達到ACLF標準、相關(guān)的實驗室檢查結(jié)果以及并發(fā)癥類型等資料。

3. 隨 訪

電話隨訪所有符合條件入選患者28 d、90 d的全因死亡。

4. 分 組

按急性加重誘因的不同，將AE-CLD分為藥肝組（RUCAM≥3分）及非藥肝組（RUCAM < 3分），比較其臨床特征及預(yù)后，并分析藥肝組的藥物類型分布特點。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，對計量資料先進行正態(tài)性檢驗，如服從正態(tài)分布，以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;如不服從正態(tài)分布，以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、AE-CLD患者的基本情況分布

301例AE-CLD患者中，以中老年男性為主，年齡（49.7±12.8）歲，男性占78.1%;而在慢性肝病基礎(chǔ)方面，以乙型肝炎（乙肝）最為常見，占比高達56.8%，其次為酒精性肝病、乙肝合并酒精性肝病;此外，病毒性肝炎活動及藥肝是AE-CLD中最常見的急性肝損傷誘因，兩者共占47.9%;其中有18.3%的AE-CLD患者最終進展為ACLF，見表1。

二、不同誘因所致AE-CLD的臨床特征以及預(yù)后

藥肝組有66例，占21.9%;藥肝組總膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、總膽汁酸、進展為ACLF比例均高于非藥肝組，且凝血功能更差，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P均 < 0.05）;隨訪所有患者住院時間以及28 d、90 d的全因死亡率，提示藥肝組均高于非藥肝組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均 < 0.05），見表2。

三、藥肝誘發(fā)AE-CLD的藥物類型分布

在肝損傷藥物作為急性誘因加重慢性肝病的66例患者中，有22例由中草藥引起，占比排第一，達33.3%;其次為解熱鎮(zhèn)痛藥，有21例，占31.8%;此外還有抗菌藥物（8例，占12.1%）、調(diào)脂藥（5例，占7.6%）、其他或未明藥物（10例，占15.2%）。

討論

在我國，AE-CLD作為常見的肝損傷類型，其慢性肝病基礎(chǔ)包括各種原因（乙肝、丙肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等）引起的慢性肝炎或代償期肝硬化，但不包括失代償期肝硬化;而其常見的急性加重誘因則包括病毒性肝炎活動、使用肝損傷藥物、消化道出血、重疊嗜肝病毒感染或其他感染、飲酒、手術(shù)等[2， 4-5]。本研究結(jié)果顯示，AE-CLD患者中的慢性肝病基礎(chǔ)以乙肝、酒精性肝病及乙肝合并酒精性肝病為主，這與西方國家以丙肝、酒精性肝病作為常見的慢性肝病有所不同，導(dǎo)致了東西方在AE-CLD及ACLF的臨床特征、診斷及治療等方面存在較大差異;而約五分之一的AE-CLD患者進展為ACLF是其短期病死率高、預(yù)后不佳的重要原因[6]。

藥肝作為急性打擊因素，可能存在“扳機”效應(yīng)，進而引起機體免疫紊亂、炎癥加重，其導(dǎo)致的AE-CLD比其他誘因所致AE-CLD更加嚴重，這與本研究結(jié)果說明藥肝所致AE-CLD在影響肝細胞代謝、肝細胞損傷及炎癥、膽汁淤積等方面更為突出以及對肝臟合成功能影響更加嚴重、儲備功能更差是相一致的[7]。至于藥肝是否會增加AE-CLD合并其他重要器官損傷的風險，從肌酐、腹水、肝性腦病及感染等方面來看，2組比較差異均無統(tǒng)計學意義，僅在消化道出血方面藥肝組發(fā)生率更低，而這可能是因為非藥肝組中某些病例是以消化道出血作為急性誘因納入的，所以存在一定的選擇偏倚;對于合并心肺器官損傷的風險，由于大部分病例缺乏相應(yīng)的指標數(shù)據(jù)，因此無法進行比較[8-9]?？偟膩碚f，藥肝是臨床可積極防控的急性肝損傷誘因，但有使AE-CLD重癥化的趨勢，病情更兇險，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的足夠重視。

本研究通過比較藥肝及非藥肝所致AE-CLD在住院時間、28 d及90 d的全因死亡率方面的差異，來評估藥肝對AE-CLD預(yù)后的影響。在住院時間中，藥肝組中位住院時間為13.0 d，與非藥肝組的10.0 d比較差異有統(tǒng)計學意義，且藥肝組由于病情更重，較非藥肝組不僅有更多病例已在外院診治過但因療效不佳轉(zhuǎn)至我院進一步治療，也有更多患者在尚未好轉(zhuǎn)或在確認死亡之前就已經(jīng)轉(zhuǎn)院治療或自動出院，所以對藥肝組的理想住院時間有所低估。而在短期的全因死亡率方面，本研究顯示藥肝組28 d及90 d全因死亡率均高于非藥肝組，而這可能與藥肝誘發(fā)的AE-CLD病情更重甚至進展為ACLF有關(guān)[10]。

本研究所示藥肝誘發(fā)AE-CLD的藥物類型與文獻報道的藥肝常見藥物類型基本是一致的，主要均為中草藥及解熱鎮(zhèn)痛藥，這可能與我國作為中草藥大國，存在濫用及不規(guī)范應(yīng)用中草藥有關(guān);而解熱鎮(zhèn)痛藥，特別是對乙酰氨基酚作為最常見的固有型肝損傷藥物，其廣泛應(yīng)用也常常加重慢性肝病;而抗結(jié)核藥物、抗菌藥物、他汀類調(diào)脂藥、免疫抑制劑、減肥藥等加重慢性肝病的藥物亦不少見[11-13]。另外，由于本研究未納入惡性腫瘤患者，所以臨床中常見的化學治療藥物加重肝臟損傷的情況不在此次討論范圍內(nèi)。但本研究為單中心的臨床觀察性研究，樣本量偏少，統(tǒng)計可能會存在一定的偏倚，通過多中心大樣本的研究可進一步提高結(jié)論的可信度，為臨床診治AE-CLD提供更強有力的證據(jù)。

綜上所述，藥肝與非藥肝因素所致AE-CLD的臨床特征有所差異;與非藥肝因素相比，藥肝誘發(fā)AE-CLD的患者住院時間更長、短期死亡率更高、預(yù)后更差;藥肝誘發(fā)AE-CLD的藥物以中草藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物及調(diào)脂藥為主。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-07-12）

（本文編輯：楊江瑜）