自噬在肥胖相關(guān)性心臟病中的研究進(jìn)展*

游春嬌,田明,陳穎芳

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科(江西南昌 330006)；2南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(江西南昌 330006)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1975年以來(lái)，全球范圍內(nèi)的肥胖患病率已經(jīng)增長(zhǎng)了2倍[1]。2016年，39%的成年人超重，13%的人肥胖[2]。心血管疾病是2012年死亡的主要原因，是肥胖導(dǎo)致的常見(jiàn)健康問(wèn)題之一[3]。與正常體重的健康人群相比，肥胖人群中存在某些代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的人群患心臟病的概率要高出2.5倍[4]。此外，與健康或體重正常的人相比，肥胖且沒(méi)有代謝危險(xiǎn)因素的人患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加了25%[5]。研究已經(jīng)得出結(jié)論，超重可能是導(dǎo)致心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管在藥物開(kāi)發(fā)和治療心臟病方面取得了進(jìn)展，但肥胖導(dǎo)致的心血管疾病的總患病率仍在不斷增加。導(dǎo)致心血管疾病發(fā)展的病理機(jī)制，如炎癥、氧化應(yīng)激、脂肪毒性、凋亡、代謝綜合征和高血壓，已被證實(shí)在肥胖人中是增加的[6-7]。雖然研究表明,肥胖導(dǎo)致自噬流缺陷(通常定義為一個(gè)衡量自噬降解活動(dòng)),在心血管系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用,但三者之間的關(guān)系如何目前尚不明確[8]。在這篇綜述中,我們將重點(diǎn)闡述自噬和肥胖相關(guān)的心臟病之間的關(guān)系。

1 自噬和肥胖

近年來(lái)，隨著幾乎所有生物體泛素蛋白酶體系統(tǒng)和自噬活性的逐漸下降，對(duì)肥胖期間自噬過(guò)程的理解變得越來(lái)越明顯[9-10]。自噬是通過(guò)消除受損的細(xì)胞器來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而對(duì)細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量控制的過(guò)程。然而，隨著個(gè)體體重的增加，自噬的效率降低[11]。由于肥胖而受損的自噬通路會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)組織和有機(jī)體的細(xì)胞損傷。自噬在肥胖過(guò)程中的進(jìn)展是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。有報(bào)道稱(chēng)，某些調(diào)節(jié)肥胖的信號(hào)通路可能與自噬有關(guān)。這些通路包括氧化應(yīng)激、mTOR、AMPK通路。雖然各種研究已經(jīng)建立了自噬和肥胖之間的密切關(guān)系，但因果關(guān)系還沒(méi)有充分建立。

自噬是幾乎所有哺乳動(dòng)物組織的一個(gè)活躍過(guò)程[12]，在整個(gè)身體的生理?xiàng)l件下，自噬對(duì)代謝平衡至關(guān)重要。自噬的增加是營(yíng)養(yǎng)失衡的結(jié)果[13]。因此，自噬在許多正常生理過(guò)程中都是至關(guān)重要的，在這些生理過(guò)程中，該過(guò)程的自噬流的缺失將導(dǎo)致各種病理缺陷[14]。研究表明，自噬分子機(jī)制的改變與常見(jiàn)的疾病如癌癥、神經(jīng)退行性和肌肉疾病、代謝綜合征和心血管疾病有關(guān)[14]。此外，自噬受損，尤其是肥胖，可能導(dǎo)致功能喪失和細(xì)胞死亡[15]?？赡苁且?yàn)榧?xì)胞維持蛋白酶體和細(xì)胞器的功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞功能的喪失，從而使細(xì)胞容易受到應(yīng)激因素和病原體的影響，無(wú)法適應(yīng)能量需求[16]。因此，自噬的底物激活是維持細(xì)胞在正常生理?xiàng)l件下的穩(wěn)態(tài)，作為對(duì)抗不同形式應(yīng)激(營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧、DNA損傷、線(xiàn)粒體或其他細(xì)胞器損傷、功能失調(diào)分子)的保護(hù)機(jī)制[15]。

研究表明，更多的自噬體并不能證實(shí)自噬的增加，而是反映細(xì)胞物質(zhì)不能降解，因此不能完整地反映自噬的情況[16]。然而，在肥胖、神經(jīng)退行性病變。衰老的情況下，調(diào)節(jié)自噬可降低有毒蛋白的總量[17]。

2 自噬在肥胖相關(guān)性心臟病中的作用

由于總血漿和血容量的增加，超重或肥胖個(gè)體的心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。這些變化導(dǎo)致左心室充盈和心輸出量增加，導(dǎo)致左心室和右心室肥厚，左心房肥厚，并降低周?chē)枇18-20]。肥胖的常見(jiàn)合并癥之一是心肌細(xì)胞丟失和心力衰竭導(dǎo)致心功能障礙[21]。肥胖心臟并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制有多種機(jī)制，包括炎癥、氧化應(yīng)激、脂肪毒性和凋亡[6]。然而，肥胖影響心臟功能的確切機(jī)制仍不清楚。最新的證據(jù)表明，自噬在調(diào)節(jié)肥胖下心臟異常的病因中起著關(guān)鍵作用[22]?；€(xiàn)條件下自噬是維持心肌細(xì)胞大小、整體心臟結(jié)構(gòu)和功能的一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制[23]。自噬穩(wěn)態(tài)的缺陷與代謝紊亂有關(guān)，包括肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化[11]。不出所料，肥胖的人更容易受到心臟損傷，因?yàn)橐恍┡R床研究已經(jīng)將肥胖與心臟病聯(lián)系起來(lái)[24]。超重或肥胖與心臟病和心肌病相關(guān)，即使沒(méi)有其他代謝危險(xiǎn)因素，高血壓或冠狀動(dòng)脈疾病[23,25-26]。此外，有研究表明，患有肥胖即使沒(méi)有高血壓征象、其他臨床征象的冠狀動(dòng)脈硬化或任何其他可能對(duì)心臟有影響的疾病的患者，其左心室肥厚增加并導(dǎo)致心力衰竭[27]。肥胖患者出現(xiàn)心肌脂肪浸潤(rùn)，可進(jìn)展為纖維化和左心室舒張或收縮性功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭[25,28]。根據(jù)世界范圍內(nèi)多項(xiàng)研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，心房顫動(dòng)(AF)已被證明與肥胖有關(guān)，并可導(dǎo)致心力衰竭[29]。一項(xiàng)薈萃分析使用了1966年至2007年間收錄在MEDLINE和PubMed上的468篇文章，肥胖是導(dǎo)致AF發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素[30]?；趶?2.4萬(wàn)人中提取的數(shù)據(jù)，這些基于流行病學(xué)的隊(duì)列研究表明，與不肥胖的人相比，肥胖的人患AF的風(fēng)險(xiǎn)增加了49%[30]。在這個(gè)隊(duì)列中，AF的風(fēng)險(xiǎn)與更高的體質(zhì)指數(shù)相關(guān)[30]。

一些臨床報(bào)告也顯示，病態(tài)肥胖患者在發(fā)生心臟病之前心臟猝死的發(fā)生率更高[31-32]。猝死的主要原因是心律失常的發(fā)生[33]。其他研究也表明肥胖會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[34]。在弗雷明漢的研究中，與不肥胖的患者相比，肥胖患者心臟猝死的年增長(zhǎng)率超過(guò)40倍[34]。電生理學(xué)研究表明，肥胖的人，即使在沒(méi)有心室功能障礙或臨床心力衰竭的情況下，電刺激也會(huì)增加，從而觸發(fā)室性心律失常的發(fā)生[35]。

3 肥胖對(duì)心臟自噬的影響

據(jù)報(bào)道，自噬在心臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用[36-37]。自噬是心臟組織正常發(fā)育、心肌細(xì)胞終末分化和正常心臟可塑性所必需的[38]。在生理?xiàng)l件下，自噬在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞大小、心臟整體結(jié)構(gòu)和功能方面起著關(guān)鍵作用[38]。因此，這種延長(zhǎng)生存機(jī)制的缺陷會(huì)影響心臟的穩(wěn)態(tài)和對(duì)心臟壓力的反應(yīng)，從而導(dǎo)致心力衰竭[8]。如前所述，肥胖易感性增加了心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于心肌細(xì)胞自噬機(jī)制功能障礙。

另一個(gè)導(dǎo)致心力衰竭的因素是細(xì)胞外基質(zhì)成分在間質(zhì)內(nèi)的沉積導(dǎo)致心肌纖維化。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，心肌纖維化與肥胖之間存在關(guān)聯(lián)，肥胖會(huì)增加患者發(fā)生房性心律失常和心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)[39-41]。已有研究表明，在成年大鼠心肌成纖維細(xì)胞中，自噬激活在降解膠原蛋白減少心肌纖維化中發(fā)揮重要作用[42-43]。

4 自噬和AF

最近的研究證實(shí)，自噬是一種潛在的新型機(jī)制因子，可導(dǎo)致AF[32]。自噬似乎在AF患者中受到特異性損傷[44]。AF患者線(xiàn)粒體醛脫氫酶2 (ALDH2)表達(dá)顯著下降，而ALDH2調(diào)控心臟自噬[45-47]。結(jié)果表明，ALDH2的過(guò)表達(dá)增加了beclin-1、Atg7、AMPK的表達(dá)，降低了mTOR的表達(dá)，從而起到保護(hù)心臟的作用。此外，肥胖患者心臟ALDH2表達(dá)降低[47]。與喂食HFD的野生型小鼠相比，喂食HFD 5個(gè)月的ALDH2轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出更好的自噬流和心臟功能[48]。這些研究結(jié)果表明，在飲食引起的肥胖中，ALDH2通過(guò)一種與自噬調(diào)節(jié)相關(guān)的機(jī)制，在保護(hù)心臟中起到了重要作用。

自噬影響AF的另一機(jī)制是通過(guò)AMPK/肝激酶B1 (LKB1)通路已經(jīng)被證實(shí)。LKB1是AMPK上游的一種酶。研究表明，心肌細(xì)胞特異性缺失LKB1的小鼠發(fā)生AF并引起心功能損害。同樣，肥胖小鼠的心臟也降低了LKB1的表達(dá)[49]。因此，肥胖引起的AF可能是由于LKB1/AMPK通路失衡導(dǎo)致的自噬缺陷所致。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在AF的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。多項(xiàng)研究表明ER應(yīng)激與實(shí)驗(yàn)性和人AF的自噬和心肌細(xì)胞重構(gòu)有關(guān)[50]。動(dòng)物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活自噬，AF患者活體組織切片顯示這一途徑在疾病發(fā)展中可能發(fā)揮作用[50]。通過(guò)基因或藥物抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可抑制自噬的激活，從而抑制體外和體內(nèi)AF模型的電和收縮功能障礙[50]。因此，自噬可能在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)和減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方面發(fā)揮作用，但其作用可能因組織或細(xì)胞的類(lèi)型而異。

氧化應(yīng)激已被認(rèn)為是代謝應(yīng)激心臟AF的一個(gè)重要中介。其他使用人體組織和小鼠模型的研究表明腎素血管緊張素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)Ca2+和AF的誘導(dǎo)性之間存在聯(lián)系[51-52]。通過(guò)血管緊張素酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑部分抑制Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)蛋白激酶Ⅱ的氧化[52]。NAD磷酸(NADPH)氧化酶是氧化應(yīng)激的重要來(lái)源[53]。然而，NADPH氧化酶和AF的相關(guān)數(shù)據(jù)仍然存在矛盾。雖然有研究表明NADPH氧化酶在引起AF[54]中起重要作用。一些研究表明Ang Ⅱ可能導(dǎo)致肥胖引起的心臟重構(gòu)和缺血/再灌注損傷，Ang Ⅱ和腎素Ang系統(tǒng)在肥胖期間上調(diào)。因此，我們推測(cè)肥胖期間Ang Ⅱ的增加可能導(dǎo)致AF。氧化應(yīng)激與自噬的關(guān)系已在高脂飲食(HFD)小鼠中得到證實(shí)[55]；因此，靶向調(diào)控肥胖時(shí)氧化應(yīng)激的通路可以作為改善心房興奮性的治療策略。眾所周知，AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚調(diào)節(jié)自噬。一些研究表明，自噬激活逆轉(zhuǎn)AngⅡ誘導(dǎo)的心功能障礙[55]。相反，其他研究表明，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的自噬應(yīng)該具有保護(hù)作用[55]。這些研究之間的差異可能是由于使用了體內(nèi)或體外模型。因此，在AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚中，自噬無(wú)論是作為促生存因子還是促凋亡因子，還需要進(jìn)一步研究。

5 展望

肥胖會(huì)影響心肌細(xì)胞的自噬水平，增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)自噬機(jī)制的廣泛研究最近已被報(bào)道，但心臟自噬仍未得到很好的理解。因此，開(kāi)發(fā)新的技術(shù)程序來(lái)評(píng)估肥胖個(gè)體心臟自噬是必不可少的。此外，大多數(shù)研究結(jié)果集中在自噬啟動(dòng)和自噬體形成的早期階段所涉及的蛋白。事實(shí)上，自噬并不在自噬體形成階段調(diào)控，而是在自噬體溶酶體融合和降解階段調(diào)控。盡管有文獻(xiàn)表明肥胖和HFD可能形成更多的自噬體和自噬溶酶體，但由于溶酶體缺陷阻止降解，自噬通量受損。此外，在肥胖和HFD期間，自噬體和溶酶體融合受損也可能導(dǎo)致自噬減少。因此，肥胖對(duì)溶酶體功能的影響有待進(jìn)一步研究。盡管提出了一些分子機(jī)制來(lái)證明自噬在心臟肥胖中的調(diào)節(jié)作用，但這些機(jī)制都不能完全恢復(fù)肥胖患者的心功能。因此，確定自噬的特定靶點(diǎn)對(duì)于更好地理解自噬通量破壞與肥胖心臟損傷之間的分子機(jī)制至關(guān)重要。清楚了解心臟自噬的作用有助于改善肥胖患者的心臟損傷管理。