子宮內(nèi)膜非典型增生患者術(shù)后合并子宮內(nèi)膜癌的臨床病理分析

劉穎,田春桃

三門峽市中心醫(yī)院 1病理科， 2腫瘤內(nèi)科(河南三門峽 472000)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性常見的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例約6.19萬，發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第6位[1]。子宮內(nèi)膜樣癌，又叫Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，是最常見的EC，約占70%～80%。據(jù)報道，子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生，遵循從不伴非典型增生的子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia，EH)→子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia， AEH)/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrial intrepithelial neoplasia，EIN)→子宮內(nèi)膜樣癌的過程[2]。EC的術(shù)前診斷主要依靠子宮內(nèi)膜活檢。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢存在漏診EC的風(fēng)險，大約1/4～1/3術(shù)前診斷AEH的患者在切除的子宮標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)EC[2]。由于AEH和EC具有不同的手術(shù)方式、治療和預(yù)后，甚至?xí)蚵┰\追加二次手術(shù)[3]，給臨床醫(yī)生帶來不便。關(guān)于AEH患者術(shù)后合并EC的危險因素，國內(nèi)同行做了大量的研究報道。研究發(fā)現(xiàn)，AEH患者合并EC的高危因素是年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、肥胖、高血糖、高血壓、AEH的組織學(xué)類型等?？赡苁且?yàn)槿狈Υ髽颖玖康碾S機(jī)研究的因素，關(guān)于高危因素的確定存在一定的爭議。本研究通過分析84例因術(shù)前診斷AEH行全子宮切除術(shù)患者的臨床病理資料，尋找造成漏診的原因，探討術(shù)前診斷AEH患者術(shù)后升級為癌的高危因素，旨在提高子宮內(nèi)膜病變術(shù)前、術(shù)后診斷的一致率，更好地指導(dǎo)臨床治療決策，改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集三門峽市中心醫(yī)院2014年6月至2019年6月期間術(shù)前刮宮診斷為AEH，并在12周內(nèi)行全子宮切除術(shù)的患者84例，作為研究對象?；颊吣挲g23～71歲，平均(48.1±6.5)歲。絕經(jīng)期前、后患者分別是51和33例。所有入組患者均有完整的臨床病理資料，術(shù)前均無外源性激素治療史，無其他惡性腫瘤病史。上述84例患者術(shù)前和術(shù)后的病理診斷均參照2014年版女性生殖器官腫瘤WHO分類[2]。所有病例的診斷均以術(shù)后病理診斷為最終診斷。本研究經(jīng)三門峽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)執(zhí)行?；颊咧饕R床表現(xiàn)是異常子宮出血、絕經(jīng)后出血、下腹痛等。5例患者因查體發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常(子宮內(nèi)膜增厚或?qū)m腔內(nèi)占位)而就診。根據(jù)全子宮切除術(shù)后的病理診斷結(jié)果，分為AEH組(69例)和EC組(15例)。

1.2 方法 查詢患者的臨床病理資料，包括患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、有無絕經(jīng)、高血壓和糖尿病、術(shù)前和術(shù)后病理診斷。術(shù)后若診斷EC，同時記錄腫瘤的組織學(xué)類型、侵犯的深度、有無脈管侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前、術(shù)后病理診斷的差異性分析 術(shù)前84例AEH患者，病理診斷標(biāo)本均經(jīng)診刮獲得。其中單純性增生伴非典型增生29例，復(fù)雜性增生伴非典型增生55例。術(shù)后15例患者合并EC，其中子宮內(nèi)膜單純性增生伴非典型增生4例，復(fù)雜性增生伴非典型增生11例。術(shù)前、術(shù)后診斷一致率為82.1%(69/84)。術(shù)后病理診斷升級為癌的占17.9%(15/84)。見圖1。

注：A:AEH;B:EC

2.2 AEH組和EC組的臨床病理特征分析 比較EC組和AEH組的患者年齡和BMI因素，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時研究發(fā)現(xiàn)，患者絕經(jīng)狀態(tài)、是否合并糖尿病、高血壓、術(shù)前病理診斷兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 AEH組和EC組臨床病理特征比較 例(%)

2.3 合并EC患者的臨床病理特征、治療、隨訪和預(yù)后 15例術(shù)后合并EC患者的組織學(xué)類型均為子宮內(nèi)膜樣癌，14例為單純的子宮內(nèi)膜樣癌，1例除子宮內(nèi)膜樣癌外，還有漿液性癌分化(漿液性癌成分約占整個癌成分的20%)。10例(66.7%)為高分化子宮內(nèi)膜樣癌，中分化4例(26.7%)，低分化1例(6.7%)。15例EC患者中7例(46.7%)行全子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，3例(20.0%)行全子宮+雙附件切除術(shù)，5例行單純?nèi)訉m切除術(shù)(33.3%)。3例行全子宮+雙附件切除術(shù)的患者中，1例術(shù)后追加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。5例行單純?nèi)訉m切除術(shù)的患者中，2例術(shù)后追加雙附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。10例(最初的7例+術(shù)后追加盆腔淋巴結(jié)清掃的3例)行盆腔淋巴結(jié)清掃的患者中，均未查見淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。15例EC(100%)均局限于宮體，未累及宮頸和子宮外。未見脈管內(nèi)瘤栓。3例(20.0%)局限于內(nèi)膜層，10例(66.7%)侵至淺肌層(侵犯深度<1/2肌壁厚度)，2例(13.3%)侵至深肌層(侵犯深度≥1/2肌壁厚度)。15例內(nèi)膜癌患者臨床分期：ⅠA期13例(86.7%)，ⅠB期2例(13.3%)。11例患者術(shù)后在我院接受隨訪，2例侵犯肌層的患者術(shù)后接受放療，另外9例患者未接受化療或放療。隨訪7～61個月，患者均健在。1例(9.1%)患者于術(shù)后第41個月發(fā)現(xiàn)陰道壁復(fù)發(fā)灶，其他患者未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。見表2。

表2 15例EC患者的臨床病理特征

3 討論

EH是婦科常見病變，系子宮內(nèi)膜腺體異常增生，伴有腺體大小、形狀的異常改變，以及腺體與間質(zhì)比值的增加[2，4]。EH一直是組織病理學(xué)診斷的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，其病理診斷分類和命名也經(jīng)歷了若干次的修改和發(fā)展。1994年和2003年版WHO女性生殖器官腫瘤分類采用Kurman和Norris的分類方法，將EH分為4種，即不伴非典型增生的子宮內(nèi)膜單純性增生、不伴非典型增生的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生、伴非典型增生的子宮內(nèi)膜單純性增生、伴非典型增生的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生。該分類系統(tǒng)雖然被普遍采用，但存在分類方法復(fù)雜、診斷可重復(fù)性差的缺陷[5]。2014年WHO腫瘤分類在承認(rèn)EIN的前提下，根據(jù)有無非典型增生的存在，將2003年WHO分類的EH 4分法簡化為2分法，即EH不伴非典型增生、EH伴非典型增生(AEH)。同時強(qiáng)調(diào)，AEH等同于EIN。該分類法取消了1994/2003年版的單純性增生和復(fù)雜性增生，關(guān)注細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)的非典型性，診斷具有更好的可重復(fù)性。進(jìn)一步明確了AEH和EIN為EC的癌前病變，能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師根據(jù)不同的危險因素制定合理的治療方案[2，6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，84例術(shù)前診刮診斷為AEH的患者，全子宮切除術(shù)后有15例合并EC，術(shù)前、術(shù)后診斷一致率為82.1%(69/84)，17.9%(15/84)的患者術(shù)后升級為癌。這和以往的研究結(jié)果大致相同。子宮內(nèi)膜增生從無非典型增生，到非典型增生，最終惡變?yōu)榘?，是一個連續(xù)的病理過程。臨床上，某些病例中，這3種病變可混合存在。國外文獻(xiàn)報道，約15%～54%術(shù)前診斷AEH的患者，子宮切除術(shù)后查見EC[7]。趙學(xué)軍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷AEH的患者58例，術(shù)后28例病理診斷為EC，占48.3%。國內(nèi)同時研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前AEH病變程度越重，術(shù)后升級為癌的風(fēng)險越高。術(shù)前診斷重度AEH的患者，術(shù)后升級為癌的概率可達(dá)50.0%～70.5%，顯著高于輕、中度AEH患者(P<0.05)[9-11]。

通過對比84例AEH患者術(shù)前和術(shù)后病理診斷發(fā)現(xiàn)，17.9%(15/84)的AEH患者術(shù)前診斷被漏診。由于AEH和EC患者在臨床治療原則和手術(shù)原則上不同，對激素治療反應(yīng)和預(yù)后也不同[3-4]。因此，分析導(dǎo)致漏診的原因，協(xié)助從術(shù)前診斷AEH的患者中識別出同時合并EC的高?；颊?，對于指導(dǎo)臨床治療，具有重要的意義。目前，子宮內(nèi)膜活檢常用的手術(shù)方式主要有診斷性刮宮、宮腔鏡直視下活檢、子宮內(nèi)膜吸管活檢[12]。診斷性刮宮是目前操作最簡便、最常用的活檢方法。本研究84例術(shù)前子宮內(nèi)膜標(biāo)本均通過診斷性刮宮獲得。診斷性刮宮獲得的子宮內(nèi)膜標(biāo)本較破碎，有時標(biāo)本較少，不能代表宮腔全部病變情況。而且，高分化EC的診斷主要根據(jù)子宮內(nèi)膜間質(zhì)和肌層是否有浸潤，診斷性刮宮的標(biāo)本往往較少，而且表淺，難以確定是否有子宮內(nèi)膜間質(zhì)和肌層的浸潤[2]。這給病理醫(yī)生帶來了很大的挑戰(zhàn)，也是子宮內(nèi)膜病變診斷的難點(diǎn)之處。診斷性刮宮是在非直視情況下進(jìn)行，不能針對病變部位直接取材，具有一定的盲目性，對宮底和宮角的病變極易漏診[9]。本研究通過檢查術(shù)后切除的15例合并癌的子宮標(biāo)本，3例病變位于宮角、2例位于宮底，術(shù)前診斷性刮宮標(biāo)本未刮到腫瘤的中心部分，僅僅是取到腫瘤外圍的小部分，因此造成術(shù)前漏診。

通過分析AEH組和EC組臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，AEH患者的年齡和BMI是AEH患者合并EC的高危因素(P<0.05)。而絕經(jīng)狀態(tài)、高血壓、糖尿病和子宮內(nèi)膜增生的組織學(xué)類型(單純性增生或復(fù)雜性增生)與AEH患者術(shù)后升級為癌無關(guān)(P>0.05)。研究表明，年齡不僅是子宮內(nèi)膜癌變的高危因素，也是預(yù)測AEH患者合并EC的重要指標(biāo)[2]。Matsuo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，40～59歲的EH患者并發(fā)EC風(fēng)險增加(OR=3.07，P=0.021)；年齡≥60歲時風(fēng)險更高(DR=6.65，P=0.005)。周瑩等[14]報道，年齡≥48歲是AEH并發(fā)子宮內(nèi)膜癌的高危因素(OR=7.31，P=0.007)。趙學(xué)軍等[8]也報道，年齡是造成EC漏診的高危因素。因此，對于年齡較大，特別是≥48歲的術(shù)前診斷AEH患者，要謹(jǐn)慎對待。

肥胖、糖尿病和高血壓是EC的三聯(lián)征，其共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗和高胰島素血癥。Matsuo等[13]報道，肥胖、糖尿病是AEH合并EC的高危因素。國內(nèi)的研究結(jié)果不盡相同。要秀娥等[11]研究顯示，高血壓、高BMI均和AEH是否合并EC沒有顯著相關(guān)性。張愛玲[10]報道，高血壓和糖尿病不是EH合并EC的高危因素。任王靜等[15]也發(fā)現(xiàn)，高BMI不是EH患者合并EC的危險因素。李偉偉等[9]報道，肥胖(高BMI)是合并EC的高危因素，而高血壓、糖尿病不是預(yù)測EC漏診的指標(biāo)。我們的結(jié)果和李偉偉等人的一致。分析國內(nèi)研究不一致的原因，可能是研究的病例數(shù)太少，或者和不同人群的體質(zhì)差異有關(guān)。

進(jìn)一步分析15例EC的臨床病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的病例(100%)均為子宮內(nèi)膜樣癌，其中一例合并漿液性癌。100%的病例為Ⅰ期。10例患者行盆腔淋巴結(jié)清掃，均未見轉(zhuǎn)移癌。隨訪11例患者，只有1例復(fù)發(fā)。這和國內(nèi)外的研究結(jié)果大致相同。Trimble等[16]報道，合并于AEH的123例EC中，115例(93.5%)為高分化，均為Ⅰ期。張愛玲[10]隨訪25例患者，單瑩等[17]隨訪44例患者，均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這說明，合并于AEH的EC多是子宮內(nèi)膜樣癌，臨床分期較早，預(yù)后較好。

綜上所述，活檢診斷為AEH的患者，易伴發(fā)EC。合并的EC主要是子宮內(nèi)膜樣癌，分化好，多是早期，預(yù)后較好。年齡和BMI是預(yù)測AEH合并EC的有效指標(biāo)。對于刮宮診斷AEH的患者，特別是年齡較大、BMI較高者，伴發(fā)EC的概率較高，需謹(jǐn)慎對待，減少漏診。