阿帕替尼治療進展期胃癌的療效及對患者血清VEGF、MMP-9水平的影響

徐朝波,陳正偉,梅祎軍

麗水市人民醫(yī)院胃腸科(浙江麗水 323000)

消化系統(tǒng)的惡性腫瘤目前已經(jīng)成為我國各個級別醫(yī)院所接診的患者之中，構(gòu)成比較高的一種，這可能與多種因素相關(guān)，比如環(huán)境的惡化，飲食習慣的改變，遺傳因素的影響等。而胃癌所占據(jù)的比例一向處于較高的水平。無論在國內(nèi)還是全球范圍之內(nèi)，每年胃癌新發(fā)病患者數(shù)量以及死亡數(shù)量均呈現(xiàn)出緩慢遞增的可怕趨勢[1-3]。胃癌對人群健康已經(jīng)構(gòu)成了直接的威脅。研究結(jié)果顯示，胃癌一般在早期進展較為緩慢，多數(shù)患者均缺乏具有診斷意義的特異性癥狀，相當比例的患者在確診為胃癌時已經(jīng)進展為疾病晚期，多數(shù)治療方法已經(jīng)沒有辦法使用[4-5]。盡管臨床工作中已經(jīng)開發(fā)出胃癌根治術(shù)，并且在若干患者的實際操作中取得了較為可觀的成果。但是該種方法的適用人群具有一定的限制，對于已經(jīng)步入晚期或出現(xiàn)大范圍擴散的胃癌患者而言，手術(shù)的方法意義不大。而對于該種患者而言，采用化療的手段則更加務實。有研究結(jié)果認為，單純化療對于延長晚期癌癥患者的生存時間，維持一定的生存質(zhì)量具有較為實際的意義[6-7]。但是化療藥物對于患者正常組織的損傷程度較大，因化療出現(xiàn)的各類不良反應導致患者的治療依從性難以保證，而這又使最終可能取得的療效下降。研究顯示，即使患者可以對化療過程耐受，但是經(jīng)過若干周期的化療后，大多數(shù)患者會對化療藥物產(chǎn)生耐受，這一樣也會導致最終的療效降低[8-9]?？傊?，如何提升化療藥物的效果，一直是醫(yī)學界爭論以及研究的焦點問題之一。在近些年以來，隨著細胞分子學技術(shù)的飛速進步，各類靶向治療藥物被逐漸開發(fā)出來，而使用抗腫瘤血管生成藥物對耐藥型進展期胃癌進行治療，成為當下研究的熱點。阿帕替尼屬于新一代的口服小分子抗血管生成藥物，可以明顯抑制腫瘤的血管生成，在癌癥的治療中已經(jīng)被廣泛接受[10]。而該類藥物在同化療藥物聯(lián)合使用的情況下，是否可以提升進展期胃癌患者的療效，尚缺乏研究報道。有鑒于此，本研究選擇在我院接受治療的進展期胃癌患者104例的資料進行分析，對阿帕替尼治療進展期胃癌的療效及對患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的影響進行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月至2018年1月之間在麗水市人民醫(yī)院接受治療的進展期胃癌患者104例的資料進行分析，本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過，所有患者和家屬都簽署知情同意書。依據(jù)隨機數(shù)字的方法分為對照組(n=52)和觀察組(n=52)，兩組患者一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的對比

納入標準：(1)患者經(jīng)過病理學和組織學診斷，確診為進展期胃癌；(2)具有本研究所提供治療方法的指征；(3)在我科室完成全程化療，且數(shù)據(jù)完整可以分析；(4)患者的神志清晰，可以進行正確的自我信息表達；(5)預期壽命大于3個月。排除標準：(1)患者拒絕或者放棄治療；(2)患者具有本研究治療方案的禁忌證；(3)合并有神經(jīng)系統(tǒng)、免疫血液系統(tǒng)等疾病，可能對研究的結(jié)果造成影響；(4)具有精神障礙或意識障礙，無法正常交流；(5)對研究中所使用的藥物和器材有過敏現(xiàn)象。

1.2 方法 對照組患者采取常規(guī)化療方案，具體如下：給予患者替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150，每粒含：替加氟20 mg與吉美嘧啶5.8 mg與奧替拉西鉀19.6 mg)，如果患者的體表面積低于1.25 cm2，則每天給予1?？诜?。如果患者的體表面積在1.25～1.50 cm2之間，則每天給予2?？诜Ｈ绻颊叩捏w表面積高于1.50 cm2，則每天給予3?？诜＿B續(xù)使用28 d，之后休息14 d，此為1個周期。連續(xù)進行2個周期的化療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)無法耐受的不良反應，則根據(jù)個人的實際情況適當減少服用劑量。

觀察組患者在對照組化療方案的基礎上使用阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140104，0.375 g/片(以阿帕替尼計)]，初始劑量為1片/d，根據(jù)患者的情況以及耐受的程度，可逐漸增加劑量，但不能超過3片/d。連續(xù)使用28 d，之后休息14 d，此為1個周期。連續(xù)進行2個周期的化療。

兩組患者在開始進行化療前給予相應的對癥支持治療，如果在化療過程中出現(xiàn)白細胞和血小板減少等情況，則給予細胞集落刺激因子或者促血小板治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)無法耐受的不良反應，則根據(jù)個人的實際情況適當減少服用劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果 治療效果的標準參照世界衛(wèi)生組織所頒布的實體瘤近期療效評定標準[11]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展4個級別，完全緩解為患者的病灶消失且持續(xù)時間>1個月，部分緩解為患者的病灶長徑總和縮小幅度超過30%，且持續(xù)時間>1個月，穩(wěn)定為患者的病灶長徑總和縮小幅度不足30%或增大幅度低于20%。進展為患者的病灶長徑總和增大幅度超過20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。治療有效率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))÷治療人數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù))÷治療人數(shù)×100%。

1.3.2 治療前后的細胞因子濃度 包括VEGF、MMP-9、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)。抽取患者晨起空腹肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min后取上層血清，放入-70℃冰箱內(nèi)待用，采用美國Becton Dickinson公司的AU7600全自動生化儀以及配套試劑盒，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.3.3 治療前后的生活質(zhì)量 使用健康調(diào)查簡表(the MOS tiem short from health survey，SF-36)[12]對患者的生活質(zhì)量進行測評，該量表分為生理智能、身體疼痛、精神健康、生理功能、情感職能、社會職能、一般健康狀況、活力8個維度，分數(shù)越高表示生活質(zhì)量越好。

1.3.4 不良反應 對比兩組在治療過程中的不良反應情況。

1.3.5 治療滿意度 利用醫(yī)院設計的滿意度調(diào)查表進行，該調(diào)查表共20個問題，每個問題的得分在0～5分之間，總分在0～100分之間，分為非常滿意(得分≥90)，滿意(90>得分≥75)，一般(74>得分≥60)和不滿意(得分<59)4個級別，患者出院前由主管醫(yī)生通過詢問的方式進行調(diào)查問卷填寫，滿意率=(非常滿意人數(shù)+滿意人數(shù))÷總治療人數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，同組干預前后計量資料比較采用配對t檢驗，兩組計數(shù)數(shù)據(jù)比較采用2檢驗，如果樣本量大于40而且理論頻數(shù)≥1且<5則采用連續(xù)校正2檢驗，兩組等級資料比較采用秩和檢驗中的Wilcoxon檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療效果、治療有效率和疾病控制率均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較 例(%)

2.2 兩組治療前后的細胞因子濃度比較 經(jīng)過治療后，兩組的VEGF、MMP-9、CEA、CA19-9濃度均降低(P<0.05)，觀察組的降低幅度大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的細胞因子濃度比較

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 經(jīng)過治療后，兩組生活質(zhì)量各維度評分均上升(P<0.05)，觀察組的上升幅度大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較 分

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組在治療過程中的各項不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組在治療過程中的不良反應對比 例(%)

2.5 兩組治療滿意度比較 對照組的治療滿意率為25.00%，觀察組的治療滿意率為44.23%，差異有統(tǒng)計學意義(2=4.248，P<0.05),觀察組的治療滿意度優(yōu)于對照組(Z=2.838，P<0.05)，見表6。

表6 兩組的治療滿意度比較 例(%)

3 討論

胃癌目前已經(jīng)成為威脅人群健康的主要惡性腫瘤之一。若干研究結(jié)果顯示，目前全球每年因胃癌致死的人數(shù)不低于30萬，而且該數(shù)字還呈現(xiàn)逐年增高的變化趨勢[13-14]。在我國人群中，隨著近些年飲食、生活、環(huán)境變化等多方面因素的共同影響，胃癌的發(fā)病人數(shù)逐年增高，且發(fā)病年齡逐漸降低[15-16]。從以往的流行病學統(tǒng)計結(jié)果可知，胃癌的高發(fā)人群為55～75歲的中老年，男性的發(fā)病率明顯高于女性[17-18]。盡管胃癌在病理類型上存在若干的分類，但是總體上看，胃癌在早期均缺乏具有診斷價值的特異性癥狀以及指標，因此患者容易出現(xiàn)誤診或者漏診。相當比例的患者在確診為胃癌時已經(jīng)進入晚期。

晚期胃癌的患者其實使用手術(shù)的方法治療已經(jīng)基本沒有太大的意義，目前一般認為采用化療、放療等維持性治療方法，患者可以在一定程度上受益。其中又以化療的使用更為普及。盡管化療對于延長晚期胃癌患者的生存時間以及提升生活質(zhì)量方面具有一定的價值，但是該種治療方法也帶來痛苦[19]。一定比例的患者就是因為無法忍受化療的不良反應與痛苦，放棄治療，直接導致生存時間縮短。即使患者可以耐受化療，但是隨著化療周期的增加，身體也會逐漸出現(xiàn)耐藥，這又會導致療效下降以及后續(xù)治療難度的提升。如何能夠提示處于晚期無法手術(shù)的惡性腫瘤的患者治療效果受益，就成為醫(yī)學界一直探討的熱點問題。

在近些年以來，隨著分子生物學、細胞基因?qū)W等多種學科的飛速發(fā)展，各類靶向治療的設想以及藥物被提出并給予實際臨床驗證的機會。目前的研究結(jié)果認為腫瘤的發(fā)病、進展、浸潤和轉(zhuǎn)移播散的過程中，VEGF起到了極為重要的介導作用。若干研究結(jié)果顯示，該種因子可以提升血管內(nèi)皮細胞的增殖以及轉(zhuǎn)移速度，促進心血管的形成，從而對腫瘤細胞的增殖、播散等起到直接的促進作用[20-21]。而本研究中觀察組患者所使用的阿帕替尼是典型的靶向治療藥物，該種藥物屬于小分子血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑。阿帕替尼進入人體后能夠阻斷VEGFR和VEGFR-2的信號結(jié)合過程，導致VEGFR的表達水平下調(diào)，從而有效地抑制腫瘤血管生成，達到對抗腫瘤的效果。另外藥理學研究結(jié)果顯示，阿帕替尼在連續(xù)口服4 d之后，其藥物代謝率可以超過70%，該藥物主要通過尿液和糞便代謝，所以具有較高的安全性[22-23]。阿帕替尼作為一種對晚期胃癌進行治療的口服藥物，其簡便的用藥方式可以明顯提升患者的用藥依從性，控制病情進展。研究結(jié)果證明，阿帕替尼是針對晚期胃癌患者較為有效的抗血管生成的靶向藥物，可以在實施化療方案的情況下，再有效地延長患者壽命，提升生活質(zhì)量。

本研究對照組患者所使用的替吉奧為第3代氟尿嘧啶衍生物，其藥物成分中包括有奧替拉西鉀、吉美嘧啶和替加氟3種藥物。其中替加氟是氟尿嘧啶的前體物質(zhì)，可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為氟尿嘧啶，但是毒性僅為氟尿嘧啶的12%～25%。吉美嘧啶可以抑制分解氟尿嘧啶的分解酶，使得氟尿嘧啶在體內(nèi)的作用時間延長。奧替拉西鉀可以作用在消化道的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制氟尿嘧啶的磷酸化，而且氟尿嘧啶的磷酸化產(chǎn)物又是導致消化道不良反應的主要原因。三者的聯(lián)合使用可以提升治療效果，降低不良反應。

本研究的結(jié)果可見，兩組患者經(jīng)過治療之后，均取得了一定的治療效果，盡管兩組患者均為進展期胃癌，治療效果中沒有出現(xiàn)一例達到“完全緩解”的標準，但是從各種治療效果的對比中，均為觀察組的數(shù)值更優(yōu)(P<0.05)。對照組患者的療效主要得益于規(guī)范的化療所得到的結(jié)果，化療藥物在患者體內(nèi)抑制癌細胞的增殖以及組織侵襲過程。而觀察組患者療效的提升主要是因為阿帕替尼的作用。在該種靶向藥物的作用下，可以在分子水平對癌細胞以及病灶周邊的血管增長進行抑制。替吉奧和阿帕替尼的作用靶點并不一致，這也使兩種藥物在體內(nèi)的作用出現(xiàn)疊加的效果，由此使病情控制更為理想。在細胞因子的對比中，本研究選擇了部分具有代表性的，可以反映體內(nèi)癌細胞水平的指標進行測定?？梢钥吹浇?jīng)過治療后，各項指標均出現(xiàn)明顯的改善，但是觀察組的改善幅度大于對照組(P<0.05)。這主要也是因為觀察組中阿帕替尼的使用，如同上文中所敘述的觀察組治療效果更為良好一般，患者癥狀的改善以及病灶體積的縮小等，均可以在細胞因子水平上找到相對應的變化證據(jù)。生活質(zhì)量方面的改變同細胞因子的變化趨勢較為類似，均是兩組經(jīng)過治療后，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，生理以及社會功能出現(xiàn)一定的恢復，生活質(zhì)量得到一定程度提升，但觀察組的提升幅度大于對照組(P<0.05)。這也符合細胞因子以及病情變化的趨勢。在不良反應方面，盡管兩組在治療過程中均出現(xiàn)了多種類的不良反應，但是在發(fā)生率的對比中，均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這至少說明兩種治療方案在安全性方面是基本等效。在理論上說阿帕替尼存在一定的使患者出現(xiàn)蛋白尿、高血壓或者手足綜合征的風險，但是本研究所納入的樣本量較為有限。另外在患者出現(xiàn)輕微的反應后均及時給予對癥處理，因此兩組數(shù)據(jù)差異不大。而且如上文所述，替吉奧的使用在一定程度上就具有降低不良反應的功效，而阿帕替尼的體內(nèi)代謝率高，這些均對抑制患者的不良反應具有良好的效果。盡管在研究結(jié)果中顯示觀察組的治療滿意度較高，但需要注意的是，阿帕替尼的價格較高，該種靶向治療藥物的花費成為制約該種治療方法普及的一個瓶頸。

綜上所述， 使用阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療的方法治療進展期胃癌的患者，可以提升治療效果，降低VEGF、MMP-9等多種細胞因子的水平，安全性良好。