吲哚菁綠在肝切除圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用

王宇，脫紅芳，彭彥輝

（1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫(yī)院 肝膽胰脾外科，河北 石家莊050051）

肝癌目前主要的治療方法有肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、經(jīng)肝動(dòng)脈和（或）門(mén)靜脈化療栓塞術(shù)（TACE）、射頻消融術(shù)（RFA）、微波消融術(shù)（MWA）、不可逆電穿孔術(shù)（IRE）、冷凍消融術(shù)及放療等[1]。這些方案均要求術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能，傳統(tǒng)血液生化檢查、Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級(jí)和終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）等側(cè)重于檢測(cè)靜態(tài)肝臟損傷和功能受損情況，不能實(shí)時(shí)測(cè)量外科手術(shù)所需的肝臟儲(chǔ)備功能[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，吲哚菁綠（ICG）15 min血液滯留率（ICG-retention15，ICG-R15）可在一定程度上反映肝臟儲(chǔ)備功能，與肝容積相結(jié)合[3]可準(zhǔn)確評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能，以此確定肝切除范圍[4]，預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能不全發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文將闡述ICG原理、操作方法及在圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用。

1 吲哚菁綠評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的原理及操作方法

ICG是一種水溶性分子物質(zhì)，注入人體之后99%左右結(jié)合血清蛋白，可迅速被特定轉(zhuǎn)運(yùn)多肽高效轉(zhuǎn)入細(xì)胞[6]，幾乎完全被肝臟攝入，之后在不經(jīng)過(guò)代謝分解的情況下經(jīng)10～20 min迅速分泌到膽道系統(tǒng)，并且無(wú)腸肝循環(huán)及淋巴回流。當(dāng)肝臟血供減少、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常等存在時(shí)，ICG-R15升高、ICG清除率（ICG-plasma disappearance rate，ICGPDR）及清除率的K值（ICG-K）降低[7]，以此評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能。

操作前排除碘過(guò)敏患者，并且禁水4 h、禁食6 h。ICG按0.5 mg/kg為標(biāo)準(zhǔn)，與生理鹽水配制成5 mg/dL的溶液，在患者肘窩部位快速（5～10 s）靜脈推注[8]。目前臨床中常通過(guò)無(wú)創(chuàng)的脈沖分光光度法（pulse dye-densitometry，PDD）測(cè)量ICG殘余量，將其分析儀（DDG）連接于鼻翼或手指尖端，將自動(dòng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)ICG-R15，檢測(cè)結(jié)果相對(duì)于傳統(tǒng)方法同樣可靠[9]。

2 吲哚菁綠在肝切除圍手術(shù)期的應(yīng)用

2.1 術(shù)前評(píng)估患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

CTP評(píng)分是評(píng)估肝病患者嚴(yán)重程度的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，但A級(jí)評(píng)分的患者中具有多種肝功能儲(chǔ)備[10-11]，MELD評(píng)分則更適用于合并肝硬化的終末期肝癌患者[10]，兩者皆是對(duì)肝功能的主觀評(píng)價(jià)，靈敏性較差[12]，不能明確手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。ICG清除試驗(yàn)作為動(dòng)態(tài)肝功能定量試驗(yàn)中最準(zhǔn)確的一種[4]，可實(shí)時(shí)量化肝功能，在日本肝癌臨床實(shí)踐指南[13]中被認(rèn)為是術(shù)前檢查肝損傷必不可少的一項(xiàng)指標(biāo)。劉義榮等[14]將142例HBV感染患者的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)肝功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明：白蛋白（Alb）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）及ICG-R15的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前兩者為靜態(tài)試驗(yàn)，在肝硬化患者中異常率無(wú)明顯差異，但I(xiàn)CG-R15的異常率（88.3%）大于Alb（63.8%）及PTA（74.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且診斷代償期肝硬化的敏感性為68%，這表明ICG清除試驗(yàn)比靜態(tài)肝功能測(cè)定能更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)早期肝硬化肝臟儲(chǔ)備的變化。Haegele等[12]分析了行部分肝切除術(shù)的137例患者的術(shù)前ICG-PDR、ICG-R15與術(shù)后肝功能不全的關(guān)系。其中術(shù)后肝功能不全組的中位ICG-PDR=16.9%/min、中位ICG-R15=7.9%，ROC曲線顯示：ICG-PDR的曲線下面積（AUC）=0.716（P=0.018）、ICG-R15的AUC=0.719（P=0.016）。說(shuō)明術(shù)前ICG-PDR＜17%/min和（或）ICG-R15＞8%可明確識(shí)別術(shù)后肝功能不全患者。單一應(yīng)用ICG較血生化指標(biāo)存在優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可大致評(píng)估預(yù)后情況，若聯(lián)合靜態(tài)評(píng)估可形成精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

白蛋白被認(rèn)為是肝癌患者CTP分級(jí)和ALBI分級(jí)的重要變量之一[15]，Kokudo等[16]提出白蛋白-吲哚菁綠（ALICE）評(píng)分，線性預(yù)測(cè)值=0.663×log10ICG R15（%）-0.0718×白蛋白（g/dL），并按結(jié)果三級(jí)四分法分級(jí)：1級(jí)（≤-2.20）、2a級(jí)（-2.20～-1.88）、2b級(jí)（-1.88～-1.39）及3級(jí)（＞-1.39）。Miyazaki等[17]通過(guò)ALICE評(píng)分，對(duì)166例行膽管癌肝切除的患者進(jìn)行分析：預(yù)測(cè)術(shù)后肝衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）的界值為-1.88，敏感性為0.77，特異性為0.78。設(shè)2a級(jí)以下為低評(píng)分，2b級(jí)以上為高評(píng)分。高評(píng)分患者的術(shù)后并發(fā)癥（42%vs18%）、病死率（9.3%vs0%）明顯高于低評(píng)分的患者；多因素分析顯示ALICE高評(píng)分、出血量≥1 500 mL是PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ALICE評(píng)分聯(lián)合門(mén)靜脈壓、肝切除范圍更有助于把握患者病情，可進(jìn)一步評(píng)估患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前最新評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為[19]：ALICE 1級(jí)患者無(wú)論有無(wú)門(mén)靜脈高壓癥，PHLF發(fā)生率均較低；相反，ALICE 3級(jí)患者PHLF發(fā)生率極高；在ALICE 2級(jí)患者中，無(wú)門(mén)靜脈高壓癥行肝大部切除術(shù)或患有門(mén)靜脈高壓癥行肝段切除術(shù)的患者PHLF風(fēng)險(xiǎn)均較高，而且患有門(mén)靜脈高壓癥的患者行肝大部切除風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及適應(yīng)證。

2.2 術(shù)前指導(dǎo)術(shù)式選擇

決定肝切除預(yù)后最重要的因素為殘肝的恢復(fù)能力，因此需要在殘肝體積和切除肝臟體積之間取得平衡，以最大程度地降低術(shù)后肝功能不全的發(fā)生[12]。這就要求術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估肝功能，制定個(gè)性化合理的手術(shù)方案，以確保殘肝的恢復(fù)及代償能力。目前常用的標(biāo)準(zhǔn)有巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期、CTP評(píng)分及MELD評(píng)分等，近幾年來(lái)有相關(guān)研究提出ICG清除試驗(yàn)不但是測(cè)量肝臟儲(chǔ)備功能的靈敏指標(biāo)，也是指導(dǎo)術(shù)式選擇的良好工具。在De Gasperi等[20]的綜述及Kobayashi等[21]的臨床研究中提到Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)總膽紅素＜1 mg/dL時(shí)，ICG-R15為0～10%表明肝臟儲(chǔ)備功能良好，可行1/3至1/2肝切除術(shù)；11%～19%表明肝臟儲(chǔ)備功能輕度受損，可行左半肝或右半肝部分切除術(shù)；20%～29%表明肝臟儲(chǔ)備功能中度受損，可行肝段切除術(shù)；30%～39%表明肝臟儲(chǔ)備功能?chē)?yán)重受損，可行限制性肝切除術(shù)；≥40%表明肝臟剩余很少的儲(chǔ)備功能，僅可行肝癌挖除術(shù)。同時(shí)Kobayashi等[21]指出符合肝局部擴(kuò)大切除術(shù)但超出Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)的患者，其術(shù)后病死率、并發(fā)癥的發(fā)生率與符合Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)的患者并無(wú)差異，故而提出了擴(kuò)大Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)的解剖性肝切除。即當(dāng)ICG-R15為11%～19%時(shí)，可擴(kuò)大至半肝切除；當(dāng)ICG-R15為20%～29%時(shí)，可擴(kuò)大至部分肝切除甚至半肝切除；當(dāng)ICG-R15為30%～39%時(shí)，可擴(kuò)大至肝段切除、部分肝切除甚至半肝切除。與Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)相比，其擴(kuò)大了肝切除的適應(yīng)證，為風(fēng)險(xiǎn)較高的肝癌患者提供了治愈機(jī)會(huì)。Uchida等[22]以殘肝體積的清除率（rICGK=術(shù)前ICG-K×殘肝體積）0.05為界值對(duì)107例行肝切除術(shù)的患者行回顧性分析，其中29名患者超出Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)，雖然其PHLF的發(fā)病率高于符合Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)的患者，但相比PHLF B級(jí)的患者則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此該實(shí)驗(yàn)同樣指出Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)稍有局限。綜上，傳統(tǒng)ICG分級(jí)指導(dǎo)的肝切除雖得到廣泛應(yīng)用，但具有一定局限性，可聯(lián)合靜態(tài)評(píng)估指標(biāo)擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證。Kokudo等[18]提出新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，ALICE 1級(jí)患者PHLF風(fēng)險(xiǎn)很低，建議行解剖性肝切除術(shù)；2a級(jí)患者肝功能受損，肝切除范圍應(yīng)限于4個(gè)Couinaud段；2b級(jí)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高，切除范圍最好局限于3個(gè)Couinaud段；3級(jí)患者預(yù)后較差，應(yīng)慎重行手術(shù)治療，建議行射頻消融術(shù)或肝移植手術(shù)等。最近，Russolillo等[23]利用ALICE分級(jí)對(duì)400例肝癌患者進(jìn)行臨床分析，驗(yàn)證了ALICE分級(jí)能良好的提供手術(shù)切除范圍，效果優(yōu)于CTP評(píng)分。使用ICG評(píng)估肝實(shí)質(zhì)功能不僅可合理規(guī)劃手術(shù)方案，而且可降低術(shù)中更改術(shù)式的風(fēng)險(xiǎn)，但這同樣不能作為制定手術(shù)的唯一標(biāo)準(zhǔn)，還需考慮到術(shù)前良好的準(zhǔn)備、術(shù)者熟練程度等因素。

2.3 術(shù)中評(píng)估患者手術(shù)安全性

解剖性肝切除會(huì)切除部分正常肝實(shí)質(zhì)，而且腫瘤會(huì)影響肝臟灌注，此外術(shù)前化療和肝臟基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備下降[24]，這些因素都會(huì)影響術(shù)前預(yù)測(cè)術(shù)后肝臟儲(chǔ)備的準(zhǔn)確性。因此Wang等[24]提出術(shù)中測(cè)定ICG-R15，通過(guò)選擇性鉗夾要切除的肝葉血管后，常規(guī)方法測(cè)定剩余肝臟的ICG-R15。經(jīng)過(guò)對(duì)35例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)中ICG-R15界值為13.8%、22.7%時(shí)，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后第3天、第5天的PHLF（AUC=0.80、0.91）。故術(shù)中ICG-R15＞22.7%時(shí)，提示中度PHLF，應(yīng)避免大范圍肝切除；術(shù)中ICG-R15為13.8%～22.7%時(shí)，提示可恢復(fù)的PHLF，可行解剖性肝切除；術(shù)中ICG-R15＜13.8%時(shí)，可安全行肝大部切除術(shù)。該方法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了術(shù)后肝臟儲(chǔ)備功能，保障了手術(shù)的安全性，但尚未見(jiàn)更多報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

2.4 術(shù)后預(yù)測(cè)患者預(yù)后

肝癌肝切除術(shù)后患者的預(yù)后不僅受到腫瘤解剖擴(kuò)散的影響，而且術(shù)后肝功能不全同樣是影響患者預(yù)后的重要因素[25-26]。目前臨床中術(shù)后評(píng)估肝功能的方法以血液生化為主，但對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)較差。雖然ICG用于評(píng)估術(shù)后肝功能、預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生鮮有報(bào)道，也無(wú)共識(shí)證明ICG預(yù)測(cè)剩余肝功能的作用[12]，但有相關(guān)研究表明：肝切除術(shù)后第3天ICG-R15預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能不全較單純利用術(shù)前ICG-R15更加準(zhǔn)確[27]。羅宇君等[28]研究了70例行肝部分切除術(shù)的患者，分別檢查術(shù)前、術(shù)后即時(shí)、術(shù)后3天及術(shù)后5天的ICG-R15，將術(shù)前、術(shù)后監(jiān)測(cè)到的ICG-R15行預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能不全發(fā)生率的ROC曲線分析：術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)的ICG-R15的AUC（0.857、0.855、0.870）均大于術(shù)前ICG-R15的AUC（0.790），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，驗(yàn)證了術(shù)后監(jiān)測(cè)ICG-R15較術(shù)前監(jiān)測(cè)更有優(yōu)勢(shì)。梅理祥等[29]描述了術(shù)后肝功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素術(shù)：術(shù)后ICG-R15和標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積（SRLV）。聯(lián)合術(shù)后第3天的ICG-R15和SRLV的Logistic回歸分析模型的方程為：P（術(shù)后肝功能不全發(fā)生率）=1.277+0.140×術(shù)后ICG-R15-5.125×SRLV。該P(yáng)值預(yù)測(cè)肝功能不全的AUC（0.787）大于單一使用術(shù)后ICG-R15的AUC（0.731），進(jìn)一步證實(shí)術(shù)后ICG-R15可更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能不全。因手術(shù)過(guò)程中需遵守?zé)o瘤原則，故術(shù)中會(huì)切除部分正常肝臟組織，又因術(shù)后第3天肝功能開(kāi)始恢復(fù)，所以筆者認(rèn)為待肝臟完成一定代償增生后（即＞3 d），再次測(cè)量ICG-R15，并聯(lián)合SRLV可進(jìn)一步明確患者實(shí)際肝臟儲(chǔ)備功能。

3 小結(jié)

肝切除患者療效不加、預(yù)后不良的關(guān)鍵問(wèn)題是術(shù)后肝功能不全。在圍手術(shù)期中，ICG可在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后對(duì)患者的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估，并預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。ICG通過(guò)聯(lián)合白蛋白衍生的ALICE評(píng)分可進(jìn)一步預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)術(shù)式選擇。隨著肝切除技術(shù)的改進(jìn)，肝切除適應(yīng)證逐漸放寬，ICG在肝臟外科的臨床應(yīng)用越來(lái)越重要，值得廣泛推廣。