血液凈化治療高脂血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展

張琪月 朱如萍 唐國都 梁志海 唐永鳳 許夢(mèng)桃

急性胰腺炎(AP)是由多種原因引起的胰酶激活，繼發(fā)胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特點(diǎn)，伴或不伴其他器官功能改變的疾病。AP的常見原因包括膽道結(jié)石、大量飲酒和高脂血癥等。近年來由于人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及診療技術(shù)的提高，高脂血癥性急性胰腺炎(HLAP)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。Fortson等[1]的研究顯示，高脂血癥約占AP病因的1.3%～3.8%；Yin等[2]報(bào)道HLAP在AP中的占比從2009年的13%上升至2015年的25.6%。HLAP患者的血脂水平與AP的嚴(yán)重程度有關(guān)[1,3-4]。三酰甘油(TG)水平降至5.65 mmol/L以下，不但可延緩病情發(fā)展[5]，還可預(yù)防AP復(fù)發(fā)[6]。HLAP具有年輕化、重癥化、易復(fù)發(fā)、進(jìn)展快等特點(diǎn)，HLAP的治療要以較快的速度降低TG水平，以防TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸在短時(shí)間內(nèi)通過各種途徑對(duì)胰腺造成損傷。與其他病因?qū)е碌闹匕Y急性胰腺炎(SAP)一樣，全身性炎性反應(yīng)貫穿于高脂血癥性重癥急性胰腺炎(HLSAP)患者的整個(gè)病程，炎性因子可直接攻擊正常器官及組織，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)等危及生命的并發(fā)癥[7]。

因此，HLAP的治療關(guān)鍵是在較短時(shí)間內(nèi)快速降低血清TG水平和清除炎性因子以阻斷全身炎性反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。通常情況下，禁食、降血脂藥物、低分子量肝素或胰島素可使HLAP患者的血清TG水平降低[8]，但采用上述常規(guī)治療平均需3 d才能使TG水平降至10 mmol/L以下[9]。對(duì)于重度高脂血癥患者來說，單純采取上述治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到迅速降血脂的目的，早期應(yīng)用血液凈化(BP)以快速降低血脂水平已得到認(rèn)可[10]，許多研究表明BP可顯著降低SAP患者血清炎性因子水平，從而阻斷炎性因子的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)促發(fā)的全身過度炎性反應(yīng)，可降低SAP患者的病死率和減少并發(fā)癥發(fā)生[11-14]。本文就BP用于HLAP治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血液凈化

BP主要通過某種特定的裝置將患者血液引出體外，清除或替換部分致病物質(zhì)，最終達(dá)到治療疾病的目的。BP可分為間斷性BP和連續(xù)性血液凈化(CBP)兩類，現(xiàn)將常用BP技術(shù)的原理及應(yīng)用進(jìn)展介紹如下。

1.1 間斷性BP

血液透析(HD)對(duì)尿素、肌酐等小分子物質(zhì)具有較高的清除率，而對(duì)中分子物質(zhì)的清除率較低。由于HLAP患者中引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的大部分毒素、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及TG為中、大分子，理論上HD一般不用于HLAP的治療。血液濾過(HF)清除中分子(如炎性因子、內(nèi)毒素等)的效果較好。TG可能會(huì)阻塞濾器影響清除效果，因此一般將HF與其他BP技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于分子量較大的物質(zhì)，以血液灌流 (HP)的療效較佳。此外，HP還可吸附部分血脂，在臨床上廣泛應(yīng)用于高脂血癥患者[15]。但HP治療過程中不能糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡[16]，故HP常與其他BP技術(shù)合用。血漿置換(PE)是將患者的血液與健康者的血漿和白蛋白或血漿代用品等生理平衡液置換，從而達(dá)到清除毒物的目的[17]。PE 的特點(diǎn)是起效迅速，能有效清除包括血脂等大分子物質(zhì)。采用新鮮冰凍血漿作為置換液進(jìn)行PE，不僅可在2 h內(nèi)迅速去除TG[18]，還可補(bǔ)充TG分解所需的脂蛋白酶和載脂蛋白[19-20]。 由于PE需大量血漿，有潛在的過敏反應(yīng)、輸血相關(guān)感染等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴，故限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[17]。雖然美國應(yīng)用委員會(huì)的循證指南中，PE用于治療HLAP的推薦級(jí)別為Ⅲ類2C級(jí)[21]，推薦級(jí)別較低，但目前大量研究證實(shí)了PE的有效性。近年來雙重濾過血漿置換(DFPP)逐漸得到認(rèn)可，其優(yōu)點(diǎn)是無需補(bǔ)充異體血漿，減少了血漿替代物的風(fēng)險(xiǎn)[17]。國內(nèi)外研究顯示經(jīng)過DFPP治療，HLAP患者的血清TG水平迅速降低，多數(shù)患者的腹痛、腹脹等臨床癥狀得到明顯改善, 住院時(shí)間明顯縮短[22-24]。預(yù)防性應(yīng)用DFPP治療可降低AP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[22,25]。上述均為小樣本研究，間斷性BP的臨床療效仍需進(jìn)一步探討。

1.2 CBP

CBP 是一種連續(xù)漸進(jìn)的，更符合血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性的BP技術(shù)[26]，適用于不能耐受間歇性BP的患者。連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)是CBP的一種常用模式。在治療SAP患者方面， CVVH中的高容量血液濾過(HVHF)具有能在9 h內(nèi)有效快速地清除TG等中、大分子溶質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)，也能滿意清除小分子溶質(zhì)[27-30]。在發(fā)病早期HVHF更能提高單核細(xì)胞免疫功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善預(yù)后[31]。CVVH是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的CBP模式。

2 BP指征及應(yīng)用時(shí)機(jī)

目前對(duì)于何時(shí)對(duì)HLAP患者進(jìn)行BP治療尚無定論。因BP是有創(chuàng)操作，費(fèi)用昂貴，可致水電解質(zhì)失衡、出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生。此外， HLSAP早期重要臟器的損傷尚屬功能性，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)還未達(dá)到高峰，SIRS還可以調(diào)控；當(dāng)病情進(jìn)展至MODS時(shí)，有些器官損傷為器質(zhì)性，難以逆轉(zhuǎn)。因此，把握BP指征及應(yīng)用時(shí)機(jī)十分關(guān)鍵，應(yīng)用BP需慎重，應(yīng)權(quán)衡利弊。

2.1 BP指征

首先確定何種患者需行BP。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，HLSAP患者需盡快行BP治療[32]。急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)>15分的HLAP患者可行BP治療，HLAP患者在標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療效果不佳或行常規(guī)降血脂治療后TG水平仍持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)盡早考慮行BP治療。并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的難治性AP及難治的HLSAP，是BP急診治療指征[18,33]。發(fā)病72 h內(nèi)常規(guī)治療后仍出現(xiàn)APACHEⅡ評(píng)分≥20、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、Glasgow評(píng)分<8的HLSAP患者，也可考慮BP治療[30]。對(duì)于TG>56.5 mmol/L的HLSAP患者，BP治療可減少胰腺炎復(fù)發(fā)，縮短住院時(shí)間，減少并發(fā)癥發(fā)生[34-36]。

2.2 BP時(shí)機(jī)

一旦確定需行BP即可啟動(dòng)，治療越早療效越好。在HLSAP治療上，BP較降血脂藥物更迅速有效[10]。許多文獻(xiàn)推薦在確診HLAP 24 h內(nèi)進(jìn)行BP治療，可快速將血清TG水平降至5.65 mmol/L以下[37-38]。

高TG血癥所致的AP患者更易發(fā)生持續(xù)性SIRS，高TG血癥可加重SAP，導(dǎo)致全身并發(fā)癥及高病死率。降低TG水平可防止TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸在短時(shí)間內(nèi)通過各種途徑對(duì)胰腺造成損傷，從而阻斷SIRS，改善病情。

也有研究表明BP治療時(shí)間可放寬至發(fā)病后48 h內(nèi)[6,35,39]。有研究報(bào)道，腹部癥狀和體征消失、急性腎損傷恢復(fù)或心率降至90次/min、呼吸頻率降至20次/min或TG水平低于5.65 mmol/L，為停止BP治療的指征[30,40-41]。

2.3 BP模式選擇

2.3.1 單用BP

對(duì)于APACHE Ⅱ>15分的HLAP患者以及常規(guī)治療HLAP效果不佳，或常規(guī)降血脂治療后TG水平仍持續(xù)升高，需快速降低TG水平以改善預(yù)后或預(yù)防HLAP復(fù)發(fā)的患者，建議首選單用PE。使用新鮮冰凍血漿不僅可在數(shù)小時(shí)內(nèi)快速降低TG，清除炎性介質(zhì)，還可補(bǔ)充分解TG所需酶類，從而阻止病情惡化，改善預(yù)后。與PE相比，DPFF能更安全有效地降低TG水平，且無需補(bǔ)充異體血漿，可減少血漿替代物使用及其引起的過敏、感染傳染病等風(fēng)險(xiǎn)[17]。目前僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，許多醫(yī)院尚未開展DPFF，有條件時(shí)可作為無法行PE時(shí)的替代選擇。

2.3.2 聯(lián)合BP

許多研究報(bào)道聯(lián)合不同模式BP的療效顯著，聯(lián)用原則：對(duì)于HLSAP、難治性HLSAP，發(fā)病72 h內(nèi)常規(guī)治療后仍出現(xiàn)APACHEⅡ評(píng)分≥20、急性腎損傷、ARDS、DIC、Glasgow評(píng)分<8的情況等，需快速降低TG水平，并需快速清除炎性介質(zhì)，降低炎性反應(yīng)水平，此時(shí)建議聯(lián)用BP治療。一種是PE、DPFF或HP快速清除TG等大分子物質(zhì)，另一種是HF或CVVH聯(lián)合有效清除中小分子的炎性介質(zhì)，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者優(yōu)選CVVH[42]。研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，HVHF聯(lián)合HP可明顯提高機(jī)體生理狀況，改善預(yù)后[40,42-44]。He等[24]和Garg等[27]的研究表明，連續(xù)性血漿濾過吸附(CPFA)聯(lián)合CVVH用于治療HLSAP患者是安全有效的。

雖有研究報(bào)道HP與HD聯(lián)用較單用HP更有效[45]，但HD主要以清除肌酐、尿素等小分子為主，而TG及炎性因子多為中、大分子物質(zhì)，不論是單用還是聯(lián)用BP，都不建議應(yīng)用HD。

3 療效分析

國內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明，對(duì)HLAP患者盡早應(yīng)用PE，血清TG、淀粉酶水平可快速下降，血鈣水平升高，且復(fù)發(fā)率也可降低，可減輕血液黏滯，緩解腹痛[20-21,46]。迅速將HLSAP患者的TG水平降至11.3 mmol/L，還可防止多器官并發(fā)癥發(fā)生，并可縮短住院時(shí)間[37,39]，可安全有效地改善SAP患者的病情[32,35,47-48]。此外，PE在兒童及孕婦的HLAP治療方面也有報(bào)道[49-50]。聯(lián)合BP治療可明顯提高機(jī)體生理狀況，阻止HLAP的病情進(jìn)展，改善預(yù)后。但Miyamoto等[51]的回顧性研究顯示，接受PE治療的HLAP患者的血清TG水平與未接受PE治療的HLAP患者無明顯差異。Chen等[33]和Nakhoda等[52]的研究表明，PE不能改善HLSAP患者的總體死亡率或發(fā)病率。Miyamoto等[51]的研究在發(fā)病后3 d才開始應(yīng)用PE治療，結(jié)果可能與BP的應(yīng)用時(shí)機(jī)不及時(shí)有關(guān)，PE雖能有效降低TG水平，但此時(shí)炎性反應(yīng)已對(duì)器官功能造成不可逆損傷，即使積極應(yīng)用BP治療仍效果不佳。Chen等[33]的研究中PE組與非PE組是按照天數(shù)進(jìn)行比較的，因PE治療起效迅速，建議在治療2 h后進(jìn)行比較，而不是治療1 d后，可能會(huì)得到不同的結(jié)果。今后仍需通過大量前瞻性研究來證實(shí)PE的有效性。

4 前景及存在問題

對(duì)于HLSAP患者，需要在其出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之前迅速降低血清TG及炎性介質(zhì)水平，阻斷SIRS導(dǎo)致的MODS，此時(shí)BP無疑是較有效及安全的方法。BP技術(shù)為AP的治療開辟了一個(gè)新途徑[53]。

不同BP模式對(duì)致病物質(zhì)的清除效果不同，針對(duì)每種BP模式的優(yōu)缺點(diǎn)，較多的研究顯示聯(lián)合BP的療效顯著，但多為單中心小樣本研究，對(duì)BP模式的選擇無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[28]，并且BP治療對(duì)于HLAP患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍存在爭議[51,54]，今后需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性多中心大樣本臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)。此外，對(duì)于HLAP患者出現(xiàn)何癥狀、體征或血清TG水平達(dá)到何值時(shí)應(yīng)啟動(dòng)BP治療，目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，這些都是今后值得探索的方向。