多模式鎮(zhèn)痛藥物和技術(shù)在快速康復(fù)外科臨床應(yīng)用進(jìn)展*

阮劍輝,甘國(guó)勝,宋曉陽△

1中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科(湖北武漢 430070)；2南方醫(yī)科大學(xué)武漢臨床學(xué)院(湖北武漢 430070)

多模式鎮(zhèn)痛可以提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并減少鎮(zhèn)痛藥物用量，鎮(zhèn)痛技術(shù)與鎮(zhèn)痛藥物發(fā)展是多模式鎮(zhèn)痛質(zhì)量和快速康復(fù)外科之核心。近年來，關(guān)于多模式鎮(zhèn)痛的綜述文獻(xiàn)絕大多數(shù)注重單病種、單方法或者單路徑方面。本綜述對(duì)近些年多模式鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛理念、常見鎮(zhèn)痛技術(shù)和常用藥物效果及相關(guān)問題作一綜述。

1 快速康復(fù)外科與多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)

1.1 超前鎮(zhèn)痛 超前鎮(zhèn)痛是指在手術(shù)創(chuàng)傷后導(dǎo)致的疼痛信息傳導(dǎo)達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)之前采取一定措施包括物理治療甚至給予止痛藥物，防止中樞神經(jīng)痛覺敏化。中樞神經(jīng)痛覺敏化多數(shù)發(fā)生于c-fos表達(dá)之后，表現(xiàn)為痛覺感受器對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)閾值降低，從而導(dǎo)致痛覺過敏[1]。研究已證實(shí)在膝關(guān)節(jié)手術(shù)前靜脈注射氟比洛芬酯能抑制因止血帶壓迫缺血導(dǎo)致的炎性疼痛[2]。急性疼痛與慢性疼痛病理機(jī)制相互交叉、互相重疊，治療慢性疼痛的藥物術(shù)前使用可改善術(shù)后疼痛。如術(shù)前使用加巴噴丁可有效降低術(shù)后慢性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率，減少焦慮和改善睡眠質(zhì)量[3]?？诜菇箲]藥物度洛西汀或者神經(jīng)調(diào)理藥物普瑞巴林能有效降低截肢手術(shù)后疼痛的發(fā)生[4]。

1.2 預(yù)防性鎮(zhèn)痛 20世紀(jì)90年代初Crile提出“平衡鎮(zhèn)痛”的概念，指給予一定的藥物治療，由此顯著降低術(shù)中痛和預(yù)防術(shù)后痛。1988年Wall首次提出了“超前鎮(zhèn)痛”所涉及的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制。1993年Woolf進(jìn)一步提出 “圍手術(shù)期”鎮(zhèn)痛理念：在手術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均給予鎮(zhèn)痛和(或)鎮(zhèn)靜藥物，以達(dá)到有效預(yù)防術(shù)后疼痛的目的，由此形成了“廣泛概念的預(yù)防性鎮(zhèn)痛”理念。2006年由Pogatzki等提出了預(yù)防性鎮(zhèn)痛取代超前鎮(zhèn)痛。依據(jù)“超前鎮(zhèn)痛”理念，此后大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析指出超前鎮(zhèn)痛并無益處的結(jié)論，也就不意外[5]。而成功的預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減輕或阻斷術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間疼痛癥狀，這種鎮(zhèn)痛療效持續(xù)時(shí)間要比原先傳統(tǒng)療法長(zhǎng)[6]。

1.3 麻醉鎮(zhèn)痛技術(shù) 廣義的多模式鎮(zhèn)痛包括完善的術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛技術(shù),超聲技術(shù)的快速發(fā)展給神經(jīng)阻滯技術(shù)錦上添花，不同的鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合應(yīng)用，從而達(dá)到最大的鎮(zhèn)痛效果與不良反應(yīng)比值，起到消除手術(shù)疼痛，加強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛。麻醉鎮(zhèn)痛技術(shù)大體分為以下5種。

1.3.1 局麻或神經(jīng)阻滯 沿手術(shù)切口或者圍繞手術(shù)區(qū)域分層注射麻醉藥物以阻滯神經(jīng)干、神經(jīng)末梢對(duì)疼痛信息的傳遞，達(dá)到麻醉效果。這種方法可弱化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號(hào)和降低痛覺信號(hào)傳遞[7]。具有對(duì)機(jī)體影響小、風(fēng)險(xiǎn)低、術(shù)后惡心嘔吐反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，但是可能存在局麻藥過量或者入血導(dǎo)致中毒等風(fēng)險(xiǎn)。姚活鋒等[8]利用超聲引導(dǎo)行脊神經(jīng)后支阻滯復(fù)合全身麻醉用于后入路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)，能提供更好的麻醉效果和更長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛時(shí)間，能減少圍術(shù)期阿片類藥物消耗量，降低不良反應(yīng)。

1.3.2 筋膜間隙麻醉 筋膜間隙麻醉為多模式鎮(zhèn)痛的一部分，與其他鎮(zhèn)痛方式相比具有簡(jiǎn)單，方法多樣，鎮(zhèn)痛效果良好，能極大降低患者術(shù)后不良反應(yīng)。早在1989年Dalens等[9]提出髂筋膜間隙麻醉概念，較經(jīng)典Winnie“三合一阻滯”比較，具有更可靠的鎮(zhèn)痛效果。隨著技術(shù)發(fā)展，筋膜間隙麻醉、椎旁阻滯具有操作簡(jiǎn)便、應(yīng)用廣泛、療效可靠和并發(fā)癥低的特點(diǎn)，筋膜間隙麻醉在麻醉及急、慢性疼痛診療，越來越受到醫(yī)生的重視。甚至在小兒人群中獲得良好的鎮(zhèn)痛效果。Dalens等[9]發(fā)現(xiàn)小兒筋膜間隙麻醉對(duì)于股神經(jīng)、股外側(cè)皮神經(jīng)和閉孔神經(jīng)阻滯的成功率在90%以上。

1.3.3 椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛 椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛方式分為持續(xù)硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔，是將局麻藥推入硬膜外腔或蛛網(wǎng)膜下腔，阻滯脊神經(jīng)根或者脊髓、馬尾等，使其相應(yīng)支配區(qū)域產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。間斷性、連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛與硬膜外鎮(zhèn)痛是目前應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)痛方法[10]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，程控間歇性硬膜外鎮(zhèn)痛與連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛相比有同樣高的滿意度，前者與剖宮產(chǎn)率降低具有相關(guān)性[11]。最新的一項(xiàng)研究顯示，程控間歇性硬膜外鎮(zhèn)痛較之連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛具有更少的運(yùn)動(dòng)阻滯和更高的麻醉滿意度[12]。連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛效果佳且鎮(zhèn)痛時(shí)效長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛[13]。但在2005年英國(guó)產(chǎn)科麻醉協(xié)會(huì)規(guī)范中，不推薦將連續(xù)硬膜外麻醉作為常規(guī)使用[14]。尿潴留是硬膜外鎮(zhèn)痛常見并發(fā)癥，尤其硬膜外阿片類藥物使用增加了尿潴留發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

1.3.4 計(jì)算機(jī)輔助目標(biāo)濃度靶控輸注技術(shù)(TCI) TCI是采用計(jì)算機(jī)輔助給藥技術(shù)，依據(jù)鎮(zhèn)痛藥物代謝動(dòng)力學(xué)，設(shè)置鎮(zhèn)痛藥物靶控血漿濃度由此產(chǎn)生的靶控輸注技術(shù)。靶控輸注技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是極大限度地實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化給藥方案。有學(xué)者嘗試將TCI 技術(shù)用于患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛，降低了鎮(zhèn)痛帶來的不良反應(yīng)，并取得滿意的鎮(zhèn)痛效果。

1.3.5 術(shù)中鎮(zhèn)痛技術(shù) 選擇最佳的鎮(zhèn)痛方式，用以抑制創(chuàng)傷疼痛所致的應(yīng)激反應(yīng)。在手術(shù)結(jié)束前盡早讓患者蘇醒，減少麻醉藥物殘留帶來的不良反應(yīng)。聯(lián)合麻醉方法可提供與手術(shù)刺激強(qiáng)度相匹配的麻醉深度，有助于抑制應(yīng)激，同時(shí)又能減少全身麻醉藥物用量，除了常見的頸叢、臂叢、腰叢、骶叢神經(jīng)阻滯，超聲引導(dǎo)下區(qū)域阻滯如胸椎旁神經(jīng)阻滯、髂筋膜阻滯、腰方肌筋膜間隙阻滯等也常用于術(shù)中鎮(zhèn)痛。利用超聲引導(dǎo)下不同入路髂筋膜阻滯不僅可在成人人群中,在小兒髖部手術(shù)中也能取得滿意的麻醉效果，還能減少麻醉藥量，加快患者快速康復(fù)[16]。

1.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛控制為多模式鎮(zhèn)痛核心。多模式鎮(zhèn)痛的目標(biāo)是：使得運(yùn)動(dòng)疼痛得到有效控制(動(dòng)態(tài)VAS評(píng)分<3分)。采用多模式鎮(zhèn)痛理念來降低術(shù)后的病理生理過激反應(yīng)和促進(jìn)康復(fù)，縮短住院時(shí)間[17]。

1.4.1 患者自控鎮(zhèn)痛(PCA) PCA是上世紀(jì)70年代由Sechzer提出的一種新型鎮(zhèn)痛方法。包括經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛，硬膜外自控鎮(zhèn)痛、皮下自控鎮(zhèn)痛等方式。較之傳統(tǒng)電子自控鎮(zhèn)痛泵，無線鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)更能實(shí)現(xiàn)人工智能化。通過中央信息處理設(shè)備進(jìn)行分析和處理，及時(shí)向值班人員提供無線鎮(zhèn)痛泵運(yùn)行相關(guān)信息，能方便、安全、信息化管理[18]。實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)物聯(lián)互通、人工智能輔助術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)[19]。自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域越來越廣泛。Checketts等[20]研究顯示，PCA-TCI阿芬太尼與傳統(tǒng)嗎啡臨床效果相比，皆提供了有效鎮(zhèn)痛，前者鎮(zhèn)痛評(píng)分低于嗎啡傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛泵組，其他各項(xiàng)鎮(zhèn)痛指標(biāo)無顯著性差異。

1.4.2 多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用現(xiàn)狀 盡管鎮(zhèn)痛技術(shù)及藥物得到迅速發(fā)展，國(guó)內(nèi)多模式鎮(zhèn)痛管理現(xiàn)狀仍然不容樂觀。研究發(fā)現(xiàn)，住院患者疼痛評(píng)估率為89.9%，而疼痛完全緩解率為19.9%[21]。主要原因在于：(1)大多數(shù)醫(yī)院未成立專門的APS團(tuán)隊(duì)對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行一體化管理。專業(yè)的APS小組對(duì)患者實(shí)施專業(yè)化鎮(zhèn)痛不僅能減輕痛苦，還可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生；(2)多學(xué)科缺乏深入合作。多學(xué)科建設(shè)以患者為中心，各專業(yè)的人員共同參與快速康復(fù)團(tuán)隊(duì)合作如外科、麻醉科、手術(shù)室、病房護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)、臨床藥學(xué)等專業(yè)共同參與[22]。多學(xué)科聯(lián)合下的個(gè)體化鎮(zhèn)痛模式能提高患者的依從性，且有效控制疼痛，實(shí)現(xiàn)快速康復(fù)[23]；(3)很少實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化鎮(zhèn)痛實(shí)施策略。個(gè)體化鎮(zhèn)痛是指患者疼痛感覺和鎮(zhèn)痛藥的個(gè)體反應(yīng)存在差異，實(shí)施鎮(zhèn)痛方案后應(yīng)瞬時(shí)評(píng)估，因人而異實(shí)施鎮(zhèn)痛個(gè)體化管理[24]；(4)多數(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛管理僅關(guān)注術(shù)后24～48 h。而對(duì)于手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)口大的患者，疼痛時(shí)間可能超過48 h，多學(xué)科連續(xù)性鎮(zhèn)痛顯得十分必要。

多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)不僅用于住院患者，也越來越多地用于日間手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛。其在經(jīng)濟(jì)效益、床位周轉(zhuǎn)、醫(yī)患期望值以及協(xié)助微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用方面都有更多的優(yōu)勢(shì)。日間手術(shù)鎮(zhèn)痛既要求自身快速康復(fù)，有要求避免手術(shù)及麻醉鎮(zhèn)痛相關(guān)并發(fā)癥,部分患者甚至在24 h內(nèi)完成出院[25]。

2 多模式鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用

2.1 非阿片類藥物 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物：主要以非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和對(duì)乙酰氨基酚，常用于外科小手術(shù)或者門診手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛。而在中到重度疼痛以上的患者鎮(zhèn)痛，此類藥物可以作為輔助用藥，一方面減少阿片類藥物量的應(yīng)用，減少不良反應(yīng)；另一方面可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高鎮(zhèn)痛效果。為避免風(fēng)險(xiǎn)，不建議同時(shí)使用兩種不同非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥[26]。另外，高選擇性α2受體激動(dòng)劑、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑(NMDA拮抗劑)、Ca2+調(diào)節(jié)劑，抗抑郁、抗焦慮藥物等在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛方面均發(fā)揮一定作用。研究發(fā)現(xiàn)羥考酮可發(fā)揮預(yù)防切口周圍組織的痛覺敏化作用[27]。

2.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體抗炎藥是一類不含甾體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，應(yīng)用廣泛具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕功效，是治療輕、中度疼痛的常用藥。非甾體抗炎藥共同作用機(jī)制是有效抑制細(xì)胞膜花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶的生物活性，減少前列腺素合成。COX是非甾體抗炎藥的主要作用靶點(diǎn)。其為前列腺素合成的限速酶。具有3種亞型，分別為COX-1、COX-2和COX-3。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)不同，可以分為非選擇性、選擇性和其他非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥具有“天花板” 鎮(zhèn)痛效應(yīng)，達(dá)到最大效果后，增加劑量鎮(zhèn)痛療效并不增加，且血漿蛋白結(jié)合率高，導(dǎo)致用藥風(fēng)險(xiǎn)急劇上升。因此建議：(1)避免超說明書劑量使用；(2)同類藥物勿聯(lián)合使用；(3)采用最低有效劑量且不宜長(zhǎng)時(shí)間使用。

2.1.1.1 非選擇性非甾體抗炎藥 非選擇性非甾體抗炎藥同時(shí)作用于COX-1和COX-2，有效抑制細(xì)胞膜花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶的生物活性。最新發(fā)現(xiàn)COX-3主要存在于大腦皮質(zhì)和心臟，與對(duì)乙酰氨基酚等藥物在中樞的鎮(zhèn)痛、解熱作用有關(guān)，但目前證據(jù)尚不明確[17]。

2.1.1.2 選擇性COX-2抑制劑 為避免因抑制COX-1帶來的不良反應(yīng)，COX-2高選擇性非甾體抗炎藥，即考昔或昔布類(COXIBs)被研發(fā)并應(yīng)用于臨床[28]。帕瑞昔布鈉(parecoxib)是首個(gè)選擇性COX-2抑制水溶性藥物。Athanasakis等[29]證實(shí)靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉可作為有效的阿片類藥物補(bǔ)充治療，提高效果，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2.1.1.3 對(duì)乙酰氨基酚 對(duì)乙酰氨基酚通過作用于中樞系統(tǒng)COX，抑制前列腺素E1、組織胺和緩激肽等合成和釋放，通過抑制下行5-羥色胺能通路和抑制中樞NO合成，從而提高痛閾而起到發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛作用。與其他非甾體抗炎藥不同，對(duì)乙酰氨基酚無外周COX抑制作用，因而僅有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無消炎作用。術(shù)后鎮(zhèn)痛常用口服劑量為10～15 mg/kg每4～6 h重復(fù)，日需最大劑量為50 mg/kg；聯(lián)合給藥或使用復(fù)方制劑時(shí)，每天劑量<2 000 mg。除對(duì)輕、中度疼痛有效，可減少手術(shù)后使用阿片藥物35%～45%的量[28]。

2.1.2 α2受體拮抗劑 目前認(rèn)為α2受體拮抗劑鎮(zhèn)靜效應(yīng)的作用位點(diǎn)主要位于藍(lán)斑核，該核發(fā)出的去甲腎上腺素背束纖維主要控制皮質(zhì)的覺醒。α2受體激動(dòng)劑作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前膜α2受體，較少去甲腎上腺素釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定能誘發(fā)日常睡眠，其主要作用于正常睡眠的途徑上產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果。脊髓中存在腎上腺素能下行抑制系統(tǒng)，其鎮(zhèn)痛作用可能抑制脊髓背角α2受體對(duì)傷害性信息的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定鎮(zhèn)痛呈非劑量依賴性，1 μg/kg即可達(dá)封頂效應(yīng)。右美托咪定與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)阿片類藥物具有“節(jié)約效應(yīng)”，并可增加其鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛、抗焦慮時(shí)對(duì)呼吸影響輕微[30]。與阿片類鎮(zhèn)痛藥復(fù)合時(shí)，右美托咪定的背景輸注劑量為0.03～0.05 μg/(kg·h)，術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛為0.06～0.1 μg/kg，可減少鎮(zhèn)痛藥用量、鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)和補(bǔ)救藥物的次數(shù)，術(shù)中靜脈使用1 μg/kg右美托咪定能降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度和減少阿片類藥物用量[31]。對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為頻次增加，而對(duì)分鐘通氣量、動(dòng)脈血二氧化碳分壓以及體內(nèi)酸堿平衡影響甚微。另外，無論是動(dòng)物模型還是臨床研究已證實(shí)右美托咪定均有腦保護(hù)作用[32]。早在20世紀(jì)70年代開始就有關(guān)于可樂定鎮(zhèn)痛作用的報(bào)道，其α2/α1為220∶1；而右美托咪定為1 620∶1，具有高選擇性，靜脈注射后其分布半衰期約6 min，消除半衰期約2 h，常見不良反應(yīng)為低血壓和心動(dòng)過緩，但可用麻黃堿及阿托品所糾正，對(duì)于竇性心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。替扎尼定作為口服α2受體激動(dòng)劑，作用腦干和脊髓水平腎上腺素，抑制脊髓后角傷害性刺激的傳導(dǎo)，產(chǎn)生α2受體激動(dòng)劑特有的抗傷害感受。主要作用消除肌肉痙攣，改善血液循環(huán)，有效緩解疼痛。常見不良反應(yīng)主要為口干、嗜睡。

2.1.3 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑(NMDA拮抗劑) 加巴噴丁屬于鈣離子調(diào)節(jié)劑，拮抗NMDA受體，臨床證實(shí)在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)前使用加巴噴丁并不能減少術(shù)后疼痛，但可以減少阿片類藥物的使用量[33]。加巴噴丁在術(shù)后很短的一段時(shí)間(不超過6 h)能抑制術(shù)后惡心和嘔吐。通過評(píng)估嗎啡和加巴噴丁在不同的劑量組合對(duì)治療術(shù)后疼痛的協(xié)同效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)高劑量的加巴噴丁能更好輔助嗎啡進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2.2 阿片類藥物 阿片類藥物是急、慢性疼痛治療的主要藥物?？煞诸悶榘⑵荏w激動(dòng)劑、激動(dòng)-拮抗劑及拮抗劑。μ受體激動(dòng)劑是阿片類藥物應(yīng)用最為廣泛、具有強(qiáng)大鎮(zhèn)痛效果的藥物。常用藥物有舒芬太尼、芬太尼、氫嗎啡酮等，常用于中、重度疼痛治療，惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制是其主要不良反應(yīng)。氫嗎啡酮是μ受體和δ受體的激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的5～10倍，廣泛應(yīng)用于急、慢性疼痛[34]。其脂溶性是嗎啡的10倍，容易透過血腦屏障，快速作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在一項(xiàng)嗎啡與氫嗎啡酮臨床效果比較的薈萃分析中指出，后者在急性疼痛方面具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[35]。尤其采用“1+1”滴定法，能快速有效緩解急性劇烈疼痛。激動(dòng)-拮抗劑多指κ受體激動(dòng)劑和μ受體拮抗或者部分激動(dòng)劑，如地佐辛、納布啡、噴他佐辛等。地佐辛具有κ受體拮抗和部分μ受體激動(dòng)功能，可通過結(jié)合去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制它們的重吸收而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛功效[36]。阿片受體拮抗劑分為反向和中性拮抗劑，主要為根據(jù)其對(duì)阿片受體的基礎(chǔ)活性而言。比如純拮抗劑納洛酮、納曲酮，能抑制受體基礎(chǔ)活性，和中性拮抗劑如6β-納曲純相比更容易引起嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)等，6β-納曲純并不影響G蛋白受體的基礎(chǔ)活性，對(duì)阿片受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)具有相似的拮抗作用，但不引起戒斷反應(yīng)[37]。

藥物耐受是阿片類藥物應(yīng)用后常見現(xiàn)象，阿片受體拮抗劑與激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用可減少藥物耐受，長(zhǎng)期接觸阿片受體拮抗劑可增加μ、κ、δ受體的數(shù)量和患者疼痛的敏感性[38]。比如有學(xué)者提出丁丙諾啡和納洛酮聯(lián)合應(yīng)用在15∶1的比例時(shí)，產(chǎn)生最佳的鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)[39]。

2.3 局部麻醉藥 局部麻醉藥分為脂類與酰胺類，羅哌卡因是一種新型的長(zhǎng)效酰胺類藥，脂溶性、鎮(zhèn)痛效能介于利多卡因與布比卡因之間，但是較布比卡因心臟毒性要小，故在圍術(shù)期中優(yōu)先被用于局部麻醉、阻滯麻醉和椎管內(nèi)麻醉。

目前常用的局麻藥有利多卡因、羅哌卡因、布比卡因等。布比卡因脂質(zhì)體是一新型長(zhǎng)效局麻藥，有效鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)達(dá)72 h。FDA批準(zhǔn)單次局部浸潤(rùn)用于緩解膽囊切除和痔瘡手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛[40]。

3 展望

隨著鎮(zhèn)痛技術(shù)與新的鎮(zhèn)痛藥物不斷出現(xiàn)，快速康復(fù)下多模式鎮(zhèn)痛將進(jìn)入新時(shí)代。多模式鎮(zhèn)痛是今后圍術(shù)期鎮(zhèn)痛發(fā)展方向。誠(chéng)然，預(yù)防性多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)結(jié)合患者病情、診療過程、科室和醫(yī)院客觀情況，不可簡(jiǎn)單、機(jī)械理解和實(shí)施快速康復(fù)理念，同時(shí)也需要多學(xué)科合作，尤其需要外科學(xué)、護(hù)理學(xué)、康復(fù)理療學(xué)甚至心理學(xué)等學(xué)科支持。多模式鎮(zhèn)痛在快速康復(fù)外科中的應(yīng)用離不開精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛，個(gè)體化疼痛管理。隨著人工智能與計(jì)算機(jī)廣泛應(yīng)用與發(fā)展，自控鎮(zhèn)痛在信息化為基礎(chǔ)的術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛系統(tǒng)解決方案(PCASS)中可提升ERAS鎮(zhèn)痛質(zhì)量,將術(shù)后無線鎮(zhèn)痛管理系統(tǒng)(WAMS)智能化，可優(yōu)化疼痛處理措施，提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，達(dá)到精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛醫(yī)療效果，讓舒適化醫(yī)療實(shí)施不再是奢望；隨著藥理學(xué)的深入研究和TCI設(shè)備的不斷更新，TCI-PCA技術(shù)在臨床應(yīng)用得到逐步發(fā)展，例如Schraag等[41]將瑞芬太尼PCA-TCI用于整形外科患者鎮(zhèn)痛，取得良好效果。超聲技術(shù)的發(fā)展將多模式鎮(zhèn)痛推上新臺(tái)階，如筋膜間隙阻滯、神經(jīng)干、神經(jīng)根、神經(jīng)叢阻滯越來越多用于精準(zhǔn)麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛，比如髂筋膜間隙阻滯對(duì)于髖部及股骨手術(shù)均有較好的術(shù)前和術(shù)后鎮(zhèn)痛作用[42]；另外，隨著超長(zhǎng)效局麻藥布比卡因脂質(zhì)體問世，圍術(shù)期區(qū)域神經(jīng)阻滯技術(shù)為術(shù)后疼痛管理開拓了新紀(jì)元。