基于響應(yīng)面分析法優(yōu)化黃芪通便顆粒噴霧干燥工藝*

★ 肖蘭英 劉洋 劉盼盼 魏惠珍,3 龔建平,

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院 南昌 330004；3.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心 南昌 330006）

便秘是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，并常伴有失眠、煩躁、多夢、抑郁、焦慮等精神心理障礙，是臨床上常見的一類復(fù)雜現(xiàn)象，老年人群尤為突出。黃芪通便顆粒由黃芪、火麻仁、當(dāng)歸、陳皮四味中藥經(jīng)水提醇沉、濃縮、干燥、制粒等工藝精制而成，對氣虛、脾胃失和導(dǎo)致的腸胃蠕動不足引起的老年性便秘具有顯著功效。黃芪作為君藥，具有益氣、升陽、固表、養(yǎng)血等功效，黃芪多糖是黃芪中含量最多的活性成分之一［1］，黃芪復(fù)方提取濃縮液醇沉后，其中淀粉、蛋白質(zhì)等熔點較高的成分大量流失，保留了大量低熔點的小分子糖，其在一定的溫度下易熔融而粘附于儀器設(shè)備接觸表面上。

噴霧干燥可將大量的液體被轉(zhuǎn)化成離散的液滴，增加液體受熱的表面積，提高水分的蒸發(fā)率［2］，噴霧干燥制品質(zhì)地松脆、流動性和溶解性能好，廣泛用于中藥制劑和保健食品領(lǐng)域［3-4］。中藥提取液在噴霧干燥過程中常出現(xiàn)粘壁問題，物料在干燥塔或旋風(fēng)分離器內(nèi)壁上滯留時間過長，易燒焦或變質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量［5］。根據(jù)粘壁產(chǎn)生的原因，大致可分為半濕物料粘壁、熱熔性粘壁和干粉表面附著，其中熱熔性粘壁是最常見也是最難解決的粘壁類型［6］，可優(yōu)先考慮通過添加輔料提高其熔點，解決粘壁問題。

實驗以黃芪通便顆粒提取濃縮液為研究對象，采用響應(yīng)面因子篩選實驗設(shè)計（Plackeet-Burmann Design,PBD）和中心復(fù)合實驗設(shè)計（Central-Composite Design,CCD）對噴霧干燥關(guān)鍵工藝參數(shù)進行優(yōu)化和驗證，為經(jīng)過醇沉工藝處理的熱熔性中藥浸膏噴霧干燥工藝研究提供參考與借鑒。

1 材料與儀器

黃芪、火麻仁、當(dāng)歸、陳皮均購自江西樟樹天齊堂中藥飲片有限公司，經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)魏惠珍副教授鑒定，符合2015 版《中國藥典》一部有關(guān)規(guī)定。乳糖（鎮(zhèn)江市康富生物工程有限公司），糊精、麥芽糊精、β-環(huán)糊精、可溶性淀粉（鄭州三榮化工產(chǎn)品有限公司）。

GEA 噴霧干燥機（基伊埃工程工業(yè)中國有 限 公 司）；AB104-N 電 子 天 平（METTLER TOLEDDO）；密度計（浙江余姚儀器二廠有限責(zé)任公司）；ZNCL-G 恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；HB43-S 型快速水分測定儀（METTLER TOLEDDO）。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃芪通便顆粒提取液制備 將黃芪、火麻仁、當(dāng)歸、陳皮按處方量稱取，加10 倍量水，煎煮3 次，每次80min，減壓濃縮至密度為1.10g/mL（60℃），冷卻，加醇使含醇濃度達70%，冷藏靜置12h，后將醇沉上層液減壓濃縮至密度為1.10g/mL（60℃），即得。

2.2 噴霧干燥指標(biāo)的測定方法

2.2.1 浸膏得粉率計算 噴霧干燥結(jié)束后，在除濕環(huán)境下，收集瓶內(nèi)干燥粉末，稱重。

2.2.2 浸膏粉含水量測定 開啟快速水分測定儀，平衡物料托盤后，加入約2g 浸膏粉平鋪于托盤內(nèi)，記錄讀數(shù)，每組浸膏粉平行測定3 次，計算其平均值。

2.2.3 總評“歸一值”（OD 值）計算 將浸膏得粉率和含水量標(biāo)準(zhǔn)化為0～1 的“歸一值”，用各指標(biāo)“歸一值”求算幾何平均數(shù)，得總評“歸一值”（OD 值）。實驗結(jié)果期望收集瓶的得粉率越高越好，而浸膏粉的含水量在一定范圍內(nèi)越低越好，不易結(jié)塊，利于貯存［7］。對其取值越小越好和取值越大越好的指標(biāo)，根據(jù)Hassan 方法分別進行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換求“歸一值”dmin和dmax［8］，計算公式如下：

2.3 防粘壁輔料的篩選 分別稱取50g 的糊精、乳糖、麥芽糊精、β-環(huán)糊精和可溶性淀粉溶于500g黃芪通便顆粒提取液中（輔料約占干膏質(zhì)量的20%），使其相對密度為1.10g/mL（60℃），設(shè)置進風(fēng)溫度150℃，進料速度20r/min，霧化壓力0.4MPa，邊攪拌邊噴霧干燥，每組實驗平行2 次。觀察噴霧干燥粘壁情況和粉末性狀，并計算得粉率和含水量，結(jié)果見表1 和圖1。

結(jié)果表明，在所考察的輔料品種中，β-環(huán)糊精對改善黃芪通便顆粒提取液噴霧干燥粘壁有顯著作用，得粉率達到89.72%，噴干粉末不團聚且流動性好，而較為常用的乳糖、糊精、麥芽糊精對改善粘壁作用并不明顯。因而，選用β-環(huán)糊精作為添加輔料。

表1 不同輔料對黃芪通便顆粒提取液噴霧干燥情況的比較

圖1 添加不同輔料對旋風(fēng)分離器粘壁情況表

2.4 Plackeet-Burmann 因子篩選實驗設(shè)計（PBD） 近年來，PBD 是較常用的實驗工藝參數(shù)優(yōu)化方法，被廣泛應(yīng)用于工藝條件優(yōu)化和工藝配方設(shè)計等領(lǐng)域。和傳統(tǒng)單因素實驗相比，PBD 能夠在最少的實驗次數(shù)下，快速、準(zhǔn)確、有效地篩選出實驗顯著性影響因子，獲得實驗變量因素與目標(biāo)響應(yīng)值之間的多元回歸函數(shù)關(guān)系式［9］。

2.4.1 PBD 實驗設(shè)計與結(jié)果 實驗運用Minitab 17軟件，以進風(fēng)溫度、進料速度、霧化壓力、料液密度、藥液溫度及添加輔料比為自變量，分別依次以A～F表示，采用 PBD，實驗由6 因素2 水平組成，共12組實驗。因變量為浸膏得粉率和含水量的總評“歸一值”（OD 值），因素水平見表2，PBD 實驗設(shè)計與結(jié)果見表3。

表2 PBD因素水平表

表3 PBD實驗設(shè)計與結(jié)果

（續(xù)表）

2.4.2 實驗?zāi)Ｐ头讲罘治?對模型數(shù)據(jù)進行多元回歸分析，其OD 值回歸模型為：OD 值=-2.334 +0.00781A-0.01748B +0.726C+0.802D+0.00886E+0.02559F。由表4 方差分析可知：模型P=0.012＜0.05，實驗?zāi)Ｐ惋@著；決定系數(shù)R2=0.9223，表明響應(yīng)值OD 值的實際值與預(yù)測值的擬合度良好。綜合方差分析結(jié)果與圖2 中OD 值的 Pareto 圖分析：對于響應(yīng)值 OD 值，進風(fēng)溫度、霧化壓力及添加輔料比的P 值均＜0.05，其它自變量因素影響均不顯著，故選擇進風(fēng)溫度、霧化壓力及添加輔料比作為優(yōu)化實驗因素。

表4 PBD實驗方差分析結(jié)果

圖2 OD值的Pareto圖

2.5 Central-Composite 中心復(fù)合實驗設(shè)計（CCD）

2.5.1 CCD 實驗設(shè)計與結(jié)果 根據(jù)PBD 實驗分析結(jié)果，選取進風(fēng)溫度、霧化壓力和添加輔料比3 個因素為自變量，浸膏得粉率和含水量的總評“歸一值”（OD 值）為響應(yīng)值，采用CCD 響應(yīng)面法對以上3 個關(guān)鍵工藝參數(shù)建立建模，回歸擬合實驗范圍內(nèi)因素與結(jié)果的多元函數(shù)關(guān)系，取得因素的最優(yōu)組合和響應(yīng)值的最優(yōu)值。每個自變量因素有5 水平組成（α 值為1.682，中心點重復(fù)6 次），實驗因素及編碼水平見表5。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗選擇進料速度20r/min、料液密度1.10g/mL（60℃）、藥液溫度30℃，實驗設(shè)計與結(jié)果見表6。

表5 CCD實驗因素水平表

表6 CCD實驗設(shè)計與結(jié)果

2.5.2 模型的建立及顯著性分析 根據(jù)CCD 實驗設(shè)計模型，運用Minitab 17 軟件對OD 值的響應(yīng)面實驗結(jié)果進行二次多項回歸擬合，得到OD 值與進風(fēng)溫度、霧化壓力和添加輔料比的多元回歸方 程：OD 值=-7.481+0.0840A+3.29B+0.1277B-0.000260A2-1.437B2-0.002009C2-0.00358AB -0.000130AC-0.0747BC。 由 方 差 分 析 表7 可知：該二次模型多元相關(guān)性系數(shù)R2=0.9824，表明僅1.76%的變異不能用此模型解釋；回歸模型P＜0.0001，表明模型顯著，失擬項P=0.063＞0.05，表明模型沒有失擬項。根據(jù)圖3 的曲面坡度和等值線趨勢可知：C 的響應(yīng)面坡度較B 的平緩，B 的響應(yīng)面坡度較A 的平緩，各因素對影響OD 值顯著性順序為C＞B＞A；BC 交互等值線呈橢圓形，AB、AC 交互等值線趨于圓形，表明BC 的交互作用對OD 值有顯著影響，AB 的交互作用和AC 的交互作用對OD 值無顯著影響，與方差分析結(jié)果一致。

表7 CCD實驗方差分析結(jié)果

圖3 OD值響應(yīng)面和等值線圖

2.5.3 實驗優(yōu)化與驗證 利用軟件響應(yīng)優(yōu)化器對實驗結(jié)果進行優(yōu)化，預(yù)期OD 值越大越好，故對其設(shè)置為“望大”目標(biāo)，期望值設(shè)為1，根據(jù)圖4 最佳工藝參數(shù)預(yù)測圖，結(jié)合實際生產(chǎn)，最佳工藝參數(shù)修約為：進風(fēng)溫度150℃，霧化壓力0.5MPa，添加輔料比17%。

圖4 最佳工藝參數(shù)預(yù)測圖

為了確定建立預(yù)測模型的可靠性，通過驗證實驗進行評價。在進風(fēng)溫度150℃，霧化壓力0.5MPa，添加輔料比17%，進料速度20r/min，料液密度1.10 g/mL（60℃），藥液溫度30℃下重復(fù)3 次驗證實驗，結(jié)果見表8，驗證結(jié)果與響應(yīng)曲面預(yù)測值極度相近，表明優(yōu)化所得最佳工藝參數(shù)準(zhǔn)確、可靠。

表8 噴霧干燥驗證實驗結(jié)果

3 討論

黃芪通便顆粒經(jīng)水提醇沉后，其中高分子淀粉、蛋白質(zhì)等含量驟然下降［10］，噴霧干燥時易出現(xiàn)粘壁現(xiàn)象，導(dǎo)致物料損失、干燥不完全等問題，進而影響產(chǎn)品品質(zhì)和連續(xù)化生產(chǎn)［11］。

通過單因素實驗考察不同輔料篩選出β-環(huán)糊精抗粘壁效果最佳；通過PBD 實驗篩選出進風(fēng)溫度、霧化壓力和添加輔料比對其得粉率和含水量有顯著影響；對有顯著影響的考察指標(biāo)，通過CCD 實驗?zāi)M出的二次項回歸方程擬合及描繪三維效應(yīng)曲面，確定了最優(yōu)的噴霧干燥工藝參數(shù)：進風(fēng)溫度150℃，霧化壓力0.5 Mpa，添加輔料比17%，進料速度20r/min，料液密度1.10g/mL（60℃），藥液溫度30℃。在以上條件下進行3次平行模型驗證實驗，黃芪通便顆粒得粉率平均值和含水量平均值分別為89.82%和0.81%，重現(xiàn)性較好，與優(yōu)化預(yù)測值相近。