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    萆苓方對(duì)糖尿病痛風(fēng)模型大鼠PGE2、COX-2 水平的影響*

    2020-03-04 20:07:52周媛媛李中南
    關(guān)鍵詞:吡格吲哚血尿酸

    ★ 周媛媛 李中南

    (1.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230031)

    隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變,我國(guó)糖尿病和痛風(fēng)的患病率逐年上升,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。兩病的發(fā)生與高血脂、高血壓、肥胖、遺傳等息息相關(guān),且兩病之間可互相影響,互為危險(xiǎn)因素[1]。前列腺素(prosta-glandins,pGs)是花生四烯酸(rachidonicacid)的代謝產(chǎn)物,它是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),可誘發(fā)人和動(dòng)物的急性炎癥反應(yīng),其中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)起著重要的作用。環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2 的關(guān)鍵酶,COX-2 作為其中一個(gè)亞型,在受到刺激時(shí)表達(dá)迅速上調(diào),參與多種病理生理過(guò)程。本文旨在觀察中藥萆苓方對(duì)糖尿病痛風(fēng)模型大鼠血清中PGE2、COX-2 表達(dá)水平的影響,探討萆苓方治療糖尿病合并痛風(fēng)的作用機(jī)制。

    1 材料和方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 取清潔級(jí)健康SD 雄性大鼠50 只,體重(180±20)g,購(gòu)自于安徽醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心,許可證號(hào)scxk(皖)2017001。大鼠飲食、活動(dòng)正常,皮毛光澤,反應(yīng)靈敏。飼養(yǎng)房室內(nèi)溫度25℃~30℃,相對(duì)濕度40%~70%,空氣流通。

    1.2 試藥 萆苓方(由萆薢、土茯苓、澤瀉、黃柏、蒼術(shù)、懷牛膝、威靈仙、虎杖、薏苡仁、當(dāng)歸、土鱉蟲等藥物組成,安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥物制劑中心提供);吲哚美辛片(上海新黃河制藥有限公司,藥準(zhǔn)字號(hào):H31020148,產(chǎn)品批號(hào):01717004);吡格列酮(江蘇德源藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20110048);尿酸鈉(上海源葉生物科技有限公司,批號(hào):S16N8I46625);吐溫80(上海源葉生物科技有限公司,批號(hào):M19A6K2526);鏈脲佐菌素(STZ)(美國(guó)Sigma 公司,批號(hào):20160805426);PGE2 試劑盒(北京安迪華泰科技有限公司,批號(hào):20180412);COX-2 試劑盒(北京安迪華泰科技有限公司,批號(hào):20180412)。

    1.3 主要儀器 血糖監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)強(qiáng)生公司,型號(hào):穩(wěn)豪型);酶標(biāo)儀(雷杜公司,型號(hào):RT-6000);高速臺(tái)式冷凍離心機(jī)(安徽嘉文儀器裝備有限公司,型號(hào):JW3021HR);漩渦混合器(其林貝爾儀器制造公司,型號(hào):GL-88B),移液器(Eppendorf公司,型號(hào):0.5~1000μL),排槍(Eppendorf 公司,型號(hào):50~300μL),電熱恒溫箱(上海三發(fā)公司 型號(hào):DNP-9052BS-Ⅲ)。

    1.4 糖尿病模型制作 選取健康雄性SD 大鼠45只,體重(180±20)g。適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后,按數(shù)字表法隨機(jī)選出9 只作為正常組,予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng),其余作為實(shí)驗(yàn)組,給予高脂飼料(蛋白質(zhì)15%、脂肪20%、碳水化合物50%、膽固醇5%、豬油10%)喂養(yǎng)。4 周后造模,造模前禁食不禁水12h,臨用前將pH4.5 的檸檬酸緩沖液與STZ 配制成1%濃度的STZ 溶液,模型組及各藥物組按35mg/kg 單次腹腔注射STZ 溶液,正常組按此用量折算出相當(dāng)量的生理鹽水注射一次。72h 后尾靜脈取血測(cè)血糖,以血糖≥16.7mmol/L 作為糖尿病成模的標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。

    1.5 痛風(fēng)關(guān)節(jié)模型制作 糖尿病模型成功后,大鼠給藥4 天,第四天除正常組外,每只實(shí)驗(yàn)鼠均選右側(cè)踝關(guān)節(jié)外后方為穿刺點(diǎn),針口斜面朝前上方與脛骨成45 度夾角穿入踝關(guān)節(jié)腔,以4 號(hào)針頭向關(guān)節(jié)腔注入0.2mL 尿酸鈉溶液(取250mg 尿酸鈉結(jié)晶,加入45mL 0.9%氯化鈉注射液,再加5mL 吐溫80,加熱攪拌,配成5g/L 的尿酸鈉溶液)一次,以關(guān)節(jié)囊對(duì)側(cè)鼓起為注入標(biāo)準(zhǔn),誘導(dǎo)痛風(fēng)模型[4]。正常組注射等量生理鹽水。

    1.6 分組及給藥 將成模的實(shí)驗(yàn)組大鼠隨機(jī)分為模型組、萆苓方組、吲哚美辛組、吡格列酮組,萆苓方組按10g/kg、吲哚美辛組按5mg/kg、吡格列酮組按15mg/kg 給藥,正常組、模型組予等量生理鹽水,每日灌胃1 次,連續(xù)3 周。期間剔除未成模大鼠2 只,因感染死亡大鼠3 只。

    1.7 觀察指標(biāo) 大鼠連續(xù)給藥3 周,并監(jiān)測(cè)動(dòng)物體重變化。末次給藥后禁食12h,處死前稱體重,以10%水合氯醛按3.5mL/kg 腹腔注射麻醉,立即取腹主動(dòng)脈血,送至安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化室測(cè)定血糖、血尿酸、PGE2、COX-2。

    1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料的數(shù)據(jù)用 表示,兩組比較采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行處理,組間比較采用方差分析,P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并做相關(guān)性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 對(duì)大鼠體重的影響 見(jiàn)表1。結(jié)果提示:大鼠造模后,模型組、吡格組、萆苓組、吲哚組大鼠體重均低于正常組(P<0.05 或P<0.01),治療后3 周后,吡格組、萆苓組大鼠體重明顯高于模型組(P<0.05),組間比較,萆苓組與吡格組療效相近(P>0.05),吡格組療效明顯優(yōu)于吲哚組(P<0.05)。

    表1 對(duì)大鼠體重的影響(,n=9) g

    表1 對(duì)大鼠體重的影響(,n=9) g

    注:與正常組比較,#P<0.05,##P<0.01;與模型組比較,*P<0.05;與吲哚組比較,△P<0.05。

    組別 造模前 治療1 周后 治療2 周后 治療3 周后正常組 199.78±14.76 209.89±13.36 220.44±11.59 229.56±10.89模型組 200.44±10.79 190.33±12.43## 178.11±11.33 170.56±9.68吡格組 199.67±12.35 196.33±12.29# 192.56±13.86 189.00±17.21*△萆苓組 200.67±12.47 195.44±13.76# 190.00±13.97 184.44±15.13*吲哚組 201.11±12.34 194.44±12.15# 185.78±12.29 174.22±11.29

    2.2 對(duì)大鼠血糖、血尿酸的影響 見(jiàn)表2。結(jié)果提示:與正常組相比,模型組、各藥物組大鼠血糖明顯升高(P<0.01),與模型組相比,治療后萆苓組、吡格組大鼠血糖明顯降低(P<0.05 或P<0.01),組間比較,萆苓組、吡格組療效優(yōu)于吲哚組(P<0.05);與正常組相比,模型組血尿酸明顯升高(P<0.01),與模型組比較,萆苓組、吲哚組大鼠血尿酸明顯降低(P<0.01),組間比較,萆苓組、吲哚組療效相近(P>0.05),且明顯優(yōu)于吡格組(P<0.01)。

    表2 對(duì)大鼠血糖、血尿酸的影響(,n=9)

    表2 對(duì)大鼠血糖、血尿酸的影響(,n=9)

    注:與正常組比較,##P<0.01;與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01;組間比較,△P<0.05,△△P<0.01。

    組別療前血糖/mmol·L-1療后血糖/mmol·L-1血尿酸/μmol·L-1正常組 5.72±0.97 5.76±0.80 73.00±7.31模型組 18.13±2.27## 17.55±3.14 144.25±25.35##吡格組 16.45±3.72## 12.71±2.18**△ 138.25±15.82萆苓組 16.06±2.19## 14.00±2.32*△ 92.86±17.25**△△吲哚組 17.46±2.06## 15.19±1.28 90.88±22.04**△△

    2.3 對(duì)大鼠PGE2、COX-2 的影響 見(jiàn)表3。結(jié)果提示:與正常組相比,模型組COX-2、PGE2 的含量明顯升高(P<0.01),與模型組相比,各藥物組COX-2、PGE2 的含量明顯降低(P<0.01),組間比較,吲哚組與萆苓組COX-2、PGE2 療效相近(P>0.05),優(yōu)于吡格組(P<0.01)。

    表3 對(duì)大鼠PGE2、COX-2的影響(,n=9)ng/L

    表3 對(duì)大鼠PGE2、COX-2的影響(,n=9)ng/L

    注:與正常組比較,##P<0.01;與模型組比較,**P<0.01;與吡格組比較,△P<0.05

    組別 COX-2 PGE2 正常組 59.86±4.62 81.34±2.48模型組 145.72±12.35## 324.16±20.10##萆苓組 86.82±3.55**△ 145.69±10.33**△吡格組 107.18±10.93** 199.86±16.12**吲哚組 82.86±3.39**△ 142.09±14.69**△

    2.4 相關(guān)分析 經(jīng)分析顯示,高血糖與高血尿酸具有相關(guān)關(guān)系,相關(guān)系數(shù)r=0.346(P<0.05);高血糖與COX-2 有顯著相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)r=0.634(P<0.01);高血糖與PGE2 有顯著相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)r=0.652(P<0.01);高尿酸與COX-2 的具有相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)r=0.732(P<0.01);高尿酸與PGE2 相關(guān)性,r=0.750(P<0.01);COX-2 與PGE2具有顯著相關(guān)性,r=0.945(P<0.01)。

    3 討論

    有研究表明,糖尿病和痛風(fēng)有共同的發(fā)病基礎(chǔ),血尿酸增高可加重糖尿病患者的代謝紊亂[5],痛風(fēng)合并糖尿病患者的血尿酸水平也比單純痛風(fēng)患者更高[6]。因此,能夠同時(shí)改善高血糖與高血尿酸水平的藥物,對(duì)于提高療效,改善患者依從性,具有重要意義。本實(shí)驗(yàn)正是探討了中藥萆苓方對(duì)于血糖、血尿酸及PGE2、COX-2 的影響。

    前列腺素作為是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物,能保護(hù)胃和十二指腸粘膜,維護(hù)腎及血小板功能,但也可誘發(fā)人和動(dòng)物的急性炎癥反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞膜上磷脂酶A2 (phoshPolipaseA2)受到致炎因子等某種因素的刺激時(shí),釋放花生四烯酸,在環(huán)氧化酶的作用下,產(chǎn)生大量PGE2,引起并加重一系列炎癥反應(yīng),促使局部毛細(xì)血管擴(kuò)張,血管通透性增加,組織充血水腫,加重疼痛[7-11],還可導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞的功能障礙[12],影響胰島素的分泌。本次實(shí)驗(yàn)顯示,模型組PGE2 的含量明顯升高(P<0.01),藥物治療后,萆苓組PGE2 的含量明顯降低(P<0.01)。表明萆苓方可通過(guò)降低PGE2 的水平,減輕炎癥反應(yīng),緩解糖尿病痛風(fēng)的臨床癥狀,降低血糖、血尿酸水平。

    環(huán)氧化酶-2 是環(huán)氧化酶的一個(gè)亞型,研究表明[13],其在正常狀態(tài)下幾乎不表達(dá),一旦受到刺激如外傷、炎癥后迅速合成,增加血管通透性,產(chǎn)生炎性因子,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化,激活基質(zhì)金屬蛋白酶,活化白細(xì)胞和血小板,且能降低人體對(duì)胰島素的敏感性。另一方面,COX-2 作為PGE2 的限速酶,與PGE2 有交互作用,它催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2,誘導(dǎo)炎性反應(yīng),抑制胰島β 細(xì)胞的功能。本次實(shí)驗(yàn)表明,模型組COX-2 的表達(dá)明顯升高(P<0.01),給藥后,萆苓組COX-2 的含量明顯降低(P<0.01)。說(shuō)明萆苓方可通過(guò)抑制COX-2的高表達(dá),緩解炎癥反應(yīng),改善胰島功能,達(dá)到降糖降尿酸的作用。此可能是萆苓方降糖降尿酸的機(jī)制之一。

    實(shí)驗(yàn)中采用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病模型,成模后各實(shí)驗(yàn)組大鼠較正常組大鼠出現(xiàn)明顯多飲、多食、多尿癥狀,且體重明顯低于正常組(P<0.05或P<0.01)。藥物治療后3 周,吡格列酮組、萆苓組大鼠“三多”癥狀改善,體重明顯高于模型組(P<0.05)。說(shuō)明萆苓方可明顯改善糖尿病的臨床癥狀。

    相關(guān)分析顯示,高血糖與高血尿酸具有相關(guān)關(guān)系,表明二者之間相互影響,互為危險(xiǎn)因素。與COX-2、PGE2 有顯著相關(guān)性,證實(shí)高血糖、高血尿酸均與炎癥因子有關(guān),COX-2 及PGE2 參與其中,互為因果,加重了對(duì)機(jī)體的損害。

    糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇,痛風(fēng)屬中醫(yī)“痹病”“白虎歷節(jié)”范疇,其發(fā)病多與感受外邪、飲食不節(jié)、遺傳等因素有關(guān),其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛乃脾腎虧虛,臟腑功能衰弱,標(biāo)實(shí)為濕瘀毒互結(jié),阻滯氣血經(jīng)絡(luò)。萆苓方正是以清熱利濕,瀉濁解毒,活血止痛立法。方中土茯苓、澤瀉、萆薢、薏苡仁利濕瀉濁;威靈仙祛風(fēng)濕,通經(jīng)絡(luò);黃柏、蒼術(shù)清熱燥濕解毒;當(dāng)歸、虎杖、土鱉蟲活血止痛;懷牛膝補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,利關(guān)節(jié)。

    綜上所述,本方通過(guò)降低COX-2、PGE2 的高表達(dá),消除炎癥反應(yīng),保護(hù)胰島功能,發(fā)揮良好的調(diào)節(jié)血糖、血尿酸、改善糖尿病痛風(fēng)癥狀的作用。

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