希氏束起搏和右心室起搏的長(zhǎng)期有效性和安全性比較的薈萃分析

常青，魯大勝，陳元元，單其俊

心臟起搏器目前被廣泛應(yīng)用于治療緩慢型心律失常。傳統(tǒng)的右心室起搏改變了生理的心臟激動(dòng)順序，先激動(dòng)右心室，然后激動(dòng)室間隔，最后激動(dòng)左心室，這就導(dǎo)致了類似于左束支傳導(dǎo)阻滯的心臟電激動(dòng)不同步和機(jī)械運(yùn)動(dòng)不同步。研究表明，長(zhǎng)期的右心室起搏可能會(huì)導(dǎo)致心衰和心房顫動(dòng)的發(fā)生[1，2]。大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如DAVID（dual chamber and VVI implantable defibrillator）試驗(yàn)[3]和MOST（mode selection trial in sinus-node dysfunction）試驗(yàn)[4]也都證實(shí)，右心室起搏比例大于40%會(huì)顯著增加心衰住院率。理論上說(shuō)，將起搏電極放置在更靠近傳導(dǎo)系統(tǒng)的位置有利于保護(hù)心臟功能。因此研究者開(kāi)始探索右室流出道起搏和右室間隔部起搏，但這兩種起搏方式與右心室起搏相比，孰優(yōu)孰劣尚無(wú)定論[5]。希氏束起搏（HBP）保護(hù)了生理性的心臟電傳導(dǎo)，從希氏束，再到左、右束支，這就保證了左右心室收縮的同步性。2000年，Deshmuch等[6]首先將希氏束起搏嘗試應(yīng)用于18例房顫合并擴(kuò)張性心肌病的窄QRS的患者，其中12例為選擇性希氏束起搏（SHBP），2例為非選擇性希氏束起搏（NSHBP），成功率66.7%（14/18）。隨訪一年，希氏束起搏顯著提高了患者的左室射血分?jǐn)?shù)，減少了左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑和心胸比例。該研究證明了在人體應(yīng)用希氏束起搏的可行性。此后，隨著手術(shù)器械的不斷改進(jìn)，希氏束起搏的適應(yīng)癥被進(jìn)一步探索，目前已應(yīng)用于希蒲系統(tǒng)正常、房室傳導(dǎo)阻滯[7，8]、束支傳導(dǎo)阻滯[9，10]的患者。部分研究將希氏束起搏應(yīng)用于有心臟再同步化治療（CRT）指征的患者或CRT植入失敗和CRT無(wú)反應(yīng)的患者，亦可改善患者的心室同步性和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[11，12]。Zanon等[13]對(duì)希氏束起搏進(jìn)行了薈萃分析，納入了26項(xiàng)單臂或?qū)φ张R床試驗(yàn)，研究了短期和長(zhǎng)期的臨床效果，證實(shí)希氏束起搏能增加患者的左室射血分?jǐn)?shù)。由于各個(gè)試驗(yàn)異質(zhì)性高，很多臨床指標(biāo)的分析受到限制。本研究通過(guò)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)減少研究的異質(zhì)性，比較希氏束起搏和右心室起搏的長(zhǎng)期有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②對(duì)同一組人群的多次報(bào)道；③會(huì)議文獻(xiàn)、文摘；④不能獲得全文。

1.1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)①以人為研究對(duì)象的臨床對(duì)照試驗(yàn)；②比較希氏束起搏和右心室起搏的長(zhǎng)期影響；③隨訪時(shí)間大于3個(gè)月；④對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，納入其中一篇；對(duì)于同一組人群的多次報(bào)道，納入隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究；⑤報(bào)道了長(zhǎng)期隨訪的臨床指標(biāo)如心衰住院率、全因死亡率、起搏誘導(dǎo)性心肌病、電池更換、升級(jí)CRT、紐約心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、肺動(dòng)脈壓力、QRS寬度等，起搏參數(shù)如閾值、感知、阻抗、電極相關(guān)并發(fā)癥等，手術(shù)指標(biāo)如手術(shù)時(shí)間、透視時(shí)間等。

1.2 檢索策略以“His bundle pacing”、“His pacing”、“hisian pacing”和“parahis pacing”關(guān)鍵詞檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中從2000年至2019年3月30日的文獻(xiàn)，用NoteExpress（V3.2.0.7215）進(jìn)行文獻(xiàn)管理。希氏束起搏從2000年開(kāi)始應(yīng)用于人，故檢索的時(shí)間起點(diǎn)設(shè)定為2000年。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，意見(jiàn)不一致時(shí)參考第3位研究者的意見(jiàn)。對(duì)選定的文獻(xiàn)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究質(zhì)量，采用紐NOS量表評(píng)價(jià)觀察性研究的研究質(zhì)量，排除低質(zhì)量文獻(xiàn)。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具從“選擇偏倚”、“實(shí)施偏倚”、“測(cè)量偏倚”、“隨訪偏倚”、“報(bào)告偏倚”、“其他偏倚”6個(gè)領(lǐng)域?qū)υu(píng)價(jià)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)定為“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”。NOS量表從“研究人群的選擇”、“可比性”和“暴露”三大塊評(píng)價(jià)觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由1名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，另一名作者進(jìn)行核查。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算連續(xù)性變量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差及95%可信區(qū)間（CI）、二分類變量的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI。I2＜50%且CochraneP值＞0.1提示研究之間為同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。否則，I2＞50%或CochraneP值＜0.1為研究之間異質(zhì)性高，對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，排除明顯的臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。用Egger檢驗(yàn)和漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)在數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到1536篇希氏束起搏相關(guān)的文獻(xiàn)，通過(guò)查重和瀏覽摘要，最終納入交叉試驗(yàn)3項(xiàng)[14-16]，觀察性研究3項(xiàng)[17-19]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。研究中共納入1173例患者，起搏器植入指征為房顫伴快心室率、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等。患者平均年齡范圍在67~75.7歲，男性占56.7%，隨訪時(shí)間為6~60個(gè)月。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2~3。

2.2 比較HBP和RVP的長(zhǎng)期起搏參數(shù)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2.1 長(zhǎng)期隨訪心電圖QRS特征提取6項(xiàng)研究終點(diǎn)時(shí)的心電圖QRS數(shù)據(jù)，研究之間有顯著異質(zhì)性（I2=94.1%），無(wú)發(fā)表偏倚（Begg檢驗(yàn)P=0.06，Egger檢驗(yàn)P=0.146）。敏感性分析提示，逐一剔除每一個(gè)納入的研究后，再行效應(yīng)量合并，新的合并結(jié)果與總體結(jié)果無(wú)明顯變化。HBP組平均QRS為124.52±24.90 ms，RVP組平均QRS為167.7±22.2 ms，對(duì)6項(xiàng)研究應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，提示HBP的起搏QRS比RVP顯著減少（WMD=-49.13，95%CI：-59.70~-38.56，P＜0.01）。根據(jù)研究對(duì)象的類型，對(duì)這6個(gè)研究進(jìn)一步行亞組分析，Pastore等、Kronborg等、Vijayaraman等和Abdelranhman等的研究對(duì)象為AVB的4項(xiàng)研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2＜0.1%）。分析這4項(xiàng)研究，HBP組比RVP組QRS平均降低39.80 ms，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2A）。

2.2.2 長(zhǎng)期隨訪起搏閾值特征4項(xiàng)研究[14，17-19]終點(diǎn)時(shí)HBP組平均閾值為1.34±0.90 V，脈寬0.78±0.30 ms，RVP組平均閾值為0.76±0.31 V，脈寬0.46±0.09 ms。HBP組起搏閾值比RVP顯著升高（WMD=1.15，95%CI：1.02~1.28，P＜0.01，圖2B）。根據(jù)研究類型行亞組分析，3項(xiàng)觀察性研究之間異質(zhì)性更低，3組的起搏閾值比RVP顯著升高（WMD=1.17，95%CI：1.04~1.30，P＜0.01）。長(zhǎng)期起搏閾值較術(shù)后即時(shí)起搏閾值相比，HBP組的變化和RVP組的變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（WMD=0.065，95%CI：-0.038~0.168，P=0.50）。

2.2.3 長(zhǎng)期隨訪R波感知特征3項(xiàng)觀察性研究[17-19]終點(diǎn)時(shí)HBP組平均R波感知為5.14±3.83 mV，RVP組平均R波感知為11.9±5.75 mV。亞組分析顯示，在針對(duì)AVB的研究[17，18]中，HBP組的R波感知比RVP組顯著降低（WMD=-6.67，95%CI：-7.89~-5.45，P＜0.01，圖2C），兩組R波感知較術(shù)后即時(shí)R波感知變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（WMD=0.31，95%CI：-0.33~0.96，P=0.34）。

2.2.4 長(zhǎng)期隨訪電極阻抗特征3項(xiàng)觀察性研究[17-19]提供了長(zhǎng)期隨訪的電極阻抗數(shù)據(jù)，HBP組平均為417.18±102.68 Ω，RVP組平均為514.16±126.56 Ω，組間有顯著異質(zhì)性（I2=94.8%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果示HBP組的阻抗比RVP組顯著降低（WMD=-85.08，95%CI：-165.60~-4.56，P=0.04）。其中，兩項(xiàng)研究[17，18]亦報(bào)道了術(shù)后即時(shí)的電極阻抗數(shù)據(jù)，HBP組和RVP組的隨訪電極阻抗均下降，HBP下降更多，兩組有顯著性差異（WMD=111.69，95%CI：94.83~128.55，P＜0.01）。

2.3 比較HBP和RVP的長(zhǎng)期心超參數(shù)

表1 納入研究的基本特征

注：AVB：房室傳導(dǎo)阻滯；SSS：病態(tài)竇房結(jié)綜合征；HBP：希氏束起搏；RVP：右心室起搏

表2 交叉試驗(yàn)的Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 觀察性研究的NOS量表

圖2 起搏參數(shù)森林圖

圖3 心超參數(shù)的森林圖

2.3.1 長(zhǎng)期隨訪左室射血分?jǐn)?shù)特征共有3項(xiàng)交叉試驗(yàn)和1項(xiàng)觀察性研究[14-17]報(bào)道了隨訪3個(gè)月以上左室射血分?jǐn)?shù)數(shù)值。HBP組比RVP組左室射血分?jǐn)?shù)平均高4.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：2.22~5.89%，P＜0.01，圖3A）。

2.3.2 長(zhǎng)期隨訪左室內(nèi)徑特征3項(xiàng)交叉試驗(yàn)[14-16]證實(shí)左室收縮末期內(nèi)徑和左室舒張末期內(nèi)徑均較前減少，HBP組的內(nèi)徑更小，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（左室收縮末期內(nèi)徑：WMD=-2.33，95%CI：-6.66~2.00，P=0.29；左室舒張末期內(nèi)徑：WMD=-1.54，95%CI：-8.15~5.08，P=0.65）。

2.3.3 長(zhǎng)期隨訪肺動(dòng)脈壓力特征2項(xiàng)交叉試驗(yàn)[14，15]報(bào)道了肺動(dòng)脈壓力的數(shù)據(jù)，與RVP相比，HBP顯著降低肺動(dòng)脈壓力（WMD=-4.17，95%CI：-7.27~-1.07，P＜0.01，圖3B）。

2.4 比較HBP和RVP的長(zhǎng)期臨床指標(biāo)

2.4.1 長(zhǎng)期隨訪術(shù)后并發(fā)癥5項(xiàng)隨訪時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的研究[14，16-19]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥如心室電極導(dǎo)線移位（HBP組14例，RVP組4例）和微移位（HBP組1例）、傳出阻滯或閾值升高（HBP組10例）、心室失奪獲（HBP組3例）、導(dǎo)線斷裂（RVP組1例）、心內(nèi)膜炎（RVP組2例）、心房電極移位（RVP組2例），HBP組共計(jì)26例，RVP組共計(jì)9例。各研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析顯示HBP組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于RVP組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=3.30，95%CI：1.63~-6.65，P＜0.01，圖4A）。

2.4.2 長(zhǎng)期隨訪術(shù)后心功能情況2項(xiàng)交叉試驗(yàn)[14，16]報(bào)道了患者長(zhǎng)期隨訪的紐約心功能（NYHA）情況，Occhetta等[14]的研究對(duì)象為房顫伴快心室率的患者，Kronborg等[16]的研究對(duì)象為AVB的患者，研究之間的異質(zhì)性大，兩項(xiàng)研究均顯示HBP組的NYHA分級(jí)優(yōu)于RVP組，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.45，95%CI：-1.01~0.11，P=0.12，I2=93.5%）。這2項(xiàng)研究[14，16]亦報(bào)道了長(zhǎng)期隨訪的6分鐘步行試驗(yàn)數(shù)據(jù)，HBP組的6分鐘步行距離均比RVP組距離長(zhǎng)，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=37.04，95%CI：-30.57~104.65，P=0.283，I2=71.2%）。

2.4.3 長(zhǎng)期隨訪住院和手術(shù)情況2項(xiàng)隨訪時(shí)間超過(guò)2年的觀察性研究[17，18]報(bào)道了長(zhǎng)期心衰住院率、全因死亡率、起搏心肌病、起搏器更換和更換雙心室起搏的情況。HBP組的心衰住院率為11.35%（43/379），RVP組為16.57%（88/531），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.50，95%CI：0.15~1.63，P=0.253，圖4B）。HBP組的全因死亡率為20.05%（76/379），RVP組的全因死亡率為24.29%（129/531），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.82，95%CI：0.64～1.05，P=0.119，圖4C）。HBP組起搏心肌病比例為1.06%（4/379），RVP組為6.97%（37/531），HBP組的起搏心肌病比例顯著低于RVP組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.15，95%CI：0.05~0.42，P＜0.001）。在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，HBP組共8例因電池耗竭行起搏器更換術(shù)，RVP組有1例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=7.57，95%CI：1.35~42.60，P=0.022）。此外，由于左室射血分?jǐn)?shù)下降，HBP組有2人更換為雙心室起搏，RVP組有9例更換為雙心室起搏，HBP組的更換比例低于RVP組，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.31，95%CI：0.07~1.41，P=0.129）。

圖4 臨床指標(biāo)的森林圖

3 討論

本研究第一次從起搏參數(shù)、心超參數(shù)和臨床指標(biāo)三個(gè)角度比較了希氏束起搏和右心室起搏在隨訪時(shí)間大于3個(gè)月時(shí)的有效性和安全性。在納入的6項(xiàng)研究中，Vijayaraman等[17]和Abdelranhman等[18]的研究來(lái)自同一個(gè)中心，但是前者的手術(shù)時(shí)間為2011年1月至2011年10月，后者的手術(shù)時(shí)間為2013年10月至2016年12月，不存在患者重復(fù)的情況。研究顯示，與RVP組相比，HBP組的起搏QRS顯著更窄，HBP能明顯改善左室射血分?jǐn)?shù)，降低肺動(dòng)脈壓力，減少起搏心肌病的發(fā)生率；但HBP的起搏閾值更高，R波感知及阻抗低，術(shù)后并發(fā)癥較RVP組顯著增加，因電池提前耗竭而需要更換起搏器的比例增加。

右心室起搏，有電極易固定、起搏參數(shù)佳等優(yōu)點(diǎn)，但這種起搏方式改變了心室的激動(dòng)順序，主要靠心肌之間直接傳導(dǎo)，導(dǎo)致心室激動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，心室各部分收縮不同步，左室射血功能下降，促進(jìn)心臟重構(gòu)[20]。理論上講，希氏束起搏利用生理的希蒲系統(tǒng)迅速地將電激動(dòng)傳導(dǎo)至整個(gè)心室，優(yōu)化心室各部分收縮的同步性，改善心臟射血功能，長(zhǎng)期作用下能延緩心臟纖維化和心臟重構(gòu)。HBP的起搏QRS更窄，顯示其電激動(dòng)同步性優(yōu)于RVP。HBP的心室收縮同步性更佳，表現(xiàn)為HBP組左室射血分?jǐn)?shù)更高。在報(bào)道了左室射血分?jǐn)?shù)的4項(xiàng)研究中，Kronborg等[16]的研究隨訪時(shí)間為12個(gè)月，Vijayaraman等[17]的研究隨訪時(shí)間為60個(gè)月，Occhetta等[14]的研究隨訪時(shí)間為6個(gè)月，Pastore等[15]的研究隨訪時(shí)間為3個(gè)月。前兩項(xiàng)研究與后兩項(xiàng)研究相比，HBP組較RVP組的左室射血分?jǐn)?shù)改善情況更明顯。但比較長(zhǎng)期隨訪的心衰住院率和全因死亡率，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此我們需要更多的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的、針對(duì)不同心功能級(jí)別分組的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估希氏束起搏和右心室起搏對(duì)心功能的長(zhǎng)期影響。

希氏束起自房室結(jié)前端，穿過(guò)右纖維三角，沿著室間隔膜部下緣走行，最終在室間隔肌部上緣分為左右束支。希氏束起搏位置的局限，加之希氏束結(jié)構(gòu)存在變異，增加了其手術(shù)的難度。與心肌細(xì)胞相比，傳導(dǎo)系統(tǒng)的奪獲閾值更高。希氏束起搏部位的室間隔薄弱，易導(dǎo)致電極移位、閾值升高等并發(fā)癥。隨著對(duì)希氏束解剖的深化認(rèn)識(shí)、手術(shù)器械的改良和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)的成功率、起搏閾值及其穩(wěn)定性不斷進(jìn)步。Su等[21]在2012年8月至2013年5月用傳統(tǒng)技術(shù)行希氏束起搏期間，手術(shù)成功率為77.3%，起搏閾值為1.30±0.7 V/0.5 ms；2013年6月至2014年10月，加用了“雙導(dǎo)線法”技術(shù)，手術(shù)成功率為85.7%，起搏閾值為1.11±0.6V/0.5 ms；2014年11月至2016年10月，進(jìn)一步加用了“穩(wěn)定性評(píng)估”技術(shù)，手術(shù)成功率提高至89.6%，起搏閾值為0.85±0.51 V /0.5 ms。隨訪12個(gè)月，閾值升高的值從0.6 V±0.59 V/0.5 ms下降至0.33±0.39V/0.5 ms。該中心的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)改進(jìn)手術(shù)技術(shù)能提高希氏束起搏的成功率，降低起搏閾值至與右心室起搏相仿并適當(dāng)控制閾值的升高。

本研究亦存在一定的局限性。第一，本研究納入的臨床試驗(yàn)有限，部分研究沒(méi)有報(bào)道閾值、感知、阻抗、左室射血分?jǐn)?shù)、心衰住院率、全因死亡率等重要指標(biāo)。第二，部分臨床試驗(yàn)的樣本量不足，隨訪時(shí)間較短。第三，缺少針對(duì)希氏束起搏的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

綜上所述，與右心室起搏相比，希氏束起搏能縮短起搏QRS，改善左心室功能，減少起搏心肌病發(fā)生率；但希氏束起搏有起搏閾值高、R波感知低、電極阻抗低、術(shù)后并發(fā)癥多等不足。希氏束起搏的長(zhǎng)期有效性和安全性需要更多的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究。