重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元編制及其在表型研究中的意義

李海峰 黃雨 陳向軍

疾病的共同數(shù)據(jù)元（CDE）是描述疾病各種特征的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)元素。其編制需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床研究實(shí)踐及文獻(xiàn)積累，以定量、分類和定性數(shù)據(jù)反映疾病多維度特征，以數(shù)字化思維刻畫完整的疾病表型。重癥肌無力（MG）是經(jīng)典的自身免疫性疾病，其表型具有多樣性和異質(zhì)性。本文介紹共同數(shù)據(jù)元在重癥肌無力表型刻畫以及以表型為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床研究的意義。

一、疾病表型和共同數(shù)據(jù)元的概念

表型是疾病可查知的特征及特征組合，包括患者和醫(yī)療人員可查知的臨床表型（如癥狀、體征和病情演變）、醫(yī)療人員借助輔助工具（如量表）或輔助檢查特定標(biāo)準(zhǔn)（如基于MRI的分類標(biāo)準(zhǔn)）才能評(píng)估的內(nèi)表型、醫(yī)療人員通過儀器直接測(cè)量（如血壓和血糖）得到的中間表型［1］。表型可從多個(gè)維度反映疾病的特征，在疾病診治決策和預(yù)后評(píng)估中具有重要意義。一些表型是潛在的決定因素，而另一些表型是結(jié)局的反映。

表型的多樣性指疾病在臨床受累范圍、嚴(yán)重程度、病理學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)、療效和預(yù)后等不同角度具有的特征，要?dú)w類分析。表型的異質(zhì)性指上述不同特征在人群中分布及定量的差異。正是有了可歸類的特征，才使臨床研究從人群差異中找到規(guī)律，以指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

數(shù)據(jù)元是以特征歸類為基礎(chǔ)形成的數(shù)據(jù)項(xiàng)，并不包含數(shù)據(jù)本身，而是數(shù)據(jù)的標(biāo)簽。每項(xiàng)特征均可形成數(shù)據(jù)元，不同特征間特定的組合（如重癥肌無力亞組）亦可形成數(shù)據(jù)元。通常包括下列內(nèi)容［2］：（1）名稱，及其縮略語和代碼。（2）定義，用以解釋數(shù)據(jù)元的性質(zhì)、范圍或意義。（3）指導(dǎo)語，詳細(xì)描述如何取得數(shù)據(jù)，如說明癥狀問卷的具體意義或明確實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試方案。（4）來源，用以描述數(shù)據(jù)元的歷史或起源及其科學(xué)性的證據(jù)，包括期刊、詞匯表或數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、審查過程、驗(yàn)證過程和創(chuàng)建者。（5）值集（value set），可能存在的各種情況或數(shù)值的集合，如對(duì)于調(diào)查問卷值集應(yīng)包括各種可能的回答，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室測(cè)試值集應(yīng)包括允許的范圍及其單位。

對(duì)于選擇哪些數(shù)據(jù)、如何反映疾病特征刻畫表型，不同研究者的總體思路相近，但仍存有一定差異。共同數(shù)據(jù)元是跨不同研究的多個(gè)數(shù)據(jù)集中具有共性的數(shù)據(jù)項(xiàng)，可以在實(shí)踐中總結(jié)形成共識(shí)，亦可前瞻性設(shè)計(jì)。其核心是數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化，以減少對(duì)重要數(shù)據(jù)的遺漏及縮小數(shù)據(jù)獲取過程中不同收集者之間的差異。編制共同數(shù)據(jù)元的目的是改進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和促進(jìn)數(shù)據(jù)共享［2］。共同數(shù)據(jù)元包括以下類型：（1）通用數(shù)據(jù)元（universal CDE），不局限于具體疾病或感興趣的方面，適用于各種疾病的數(shù)據(jù)集，如人口學(xué)特征、伴發(fā)疾病等。（2）特定領(lǐng)域數(shù)據(jù)元（domain?specific CDE），適用于按照特定疾病、癥狀、狀態(tài)、軀體系統(tǒng)或?qū)W科分類的研究，如帕金森?。≒D）、眩暈、全身炎癥反應(yīng)綜合征或眼部疾病的數(shù)據(jù)元。（3）特需數(shù)據(jù)元（required CDE），滿足特定機(jī)構(gòu)（如研究資助者或執(zhí)行者）要求的數(shù)據(jù)元，需納入符合要求的所有受試者，如國家慢性疾病管理的數(shù)據(jù)集。（4）核心數(shù)據(jù)元（core CDE），滿足特定類型研究要求的數(shù)據(jù)元，如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所需的數(shù)據(jù)元。以上數(shù)據(jù)元類型針對(duì)不同的應(yīng)用，涉及不同的數(shù)據(jù)，存在交叉，但均為疾病研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)。

應(yīng)特別注意兩個(gè)問題：（1）數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，采用商定的一套規(guī)則以標(biāo)準(zhǔn)化方式共享和處理信息，包括數(shù)據(jù)的表達(dá)方法（如文字、圖像模式或數(shù)字）和格式（如連續(xù)性數(shù)據(jù)或分類/二分法數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)格式）等。（2）詞匯表，是收集各種概念的數(shù)據(jù)庫，包含相應(yīng)的定義和代碼，并闡明概念之間的關(guān)系。

二、重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的編制

編制重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的最初目的是研究，最終還需優(yōu)化后用于臨床實(shí)踐，因此不僅要考慮其在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)研究中的科學(xué)價(jià)值，更要考慮其潛在的臨床實(shí)用價(jià)值，具體內(nèi)容應(yīng)結(jié)合疾病自身的發(fā)生、發(fā)展和演變。本文介紹重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元編制中應(yīng)特別考慮的問題，特別關(guān)注如何準(zhǔn)確獲得一些數(shù)據(jù)元的信息。

1.社會(huì)人口學(xué) 年齡是需特別關(guān)注的特征，包括發(fā)病年齡、采樣年齡和眼肌型重癥肌無力（OMG）轉(zhuǎn)化為全身型重癥肌無力（GMG）的轉(zhuǎn)型年齡等。采樣年齡較易獲得，而發(fā)病年齡和轉(zhuǎn)型年齡的確定則取決于對(duì)重癥肌無力癥狀的判斷。發(fā)病時(shí)間短的患者對(duì)癥狀回憶較好，隨訪好的患者客觀記錄較完整，均較易判斷，但精確判斷仍受一些因素的影響。重癥肌無力的早期癥狀波動(dòng)可自行緩解，患者常無法識(shí)別或忘記首發(fā)輕微癥狀，一些癥狀甚至令神經(jīng)科醫(yī)師也難以判斷。我們課題組采用標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷（表1）詢問病史后，立即行標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)，與患者自身提供的病史相比，近半數(shù)患者對(duì)受累肌群的判斷發(fā)生改變，標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)患者未主訴的受累肌群，而新斯的明試驗(yàn)則可發(fā)現(xiàn)一些肌群受累并非重癥肌無力所致［3］。標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷可以盡可能幫助患者回憶最早出現(xiàn)的癥狀，尤其是波動(dòng)性癥狀，有助于判斷發(fā)病和轉(zhuǎn)型的起始點(diǎn)。鑒別診斷有助于判斷癥狀是否為重癥肌無力所致：眼瞼下垂需與Meige綜合征和動(dòng)眼神經(jīng)麻痹相鑒別，眼外肌麻痹需與動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、Graves眼病和Miller Fisher綜合征（MFS）相鑒別，咽喉肌無力需與輕微腦干梗死和后組腦神經(jīng)麻痹相鑒別，頸部和四肢肌無力需與頸腰椎病變、代謝性肌病和電解質(zhì)紊亂相鑒別，呼吸困難需與呼吸道感染、支氣管痙攣、心功能障礙、心包積液和肺栓塞等相鑒別，疲勞現(xiàn)象需與焦慮、抑郁和藥物因素相鑒別。盡管通過問卷和病史仍可能遺漏部分受累肌群，但卻是唯一獲得發(fā)病年齡和轉(zhuǎn)型年齡的方法。我們的做法是，選擇患者和有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師共同認(rèn)定的癥狀起始時(shí)間作為上述兩個(gè)年齡點(diǎn)，也有一些患者在隨訪中提供了較最初病史更早的癥狀起始時(shí)間，應(yīng)予以及時(shí)修正。病程是與年齡相關(guān)的重要數(shù)據(jù)元，發(fā)病至研究截止點(diǎn)的時(shí)間差即為病程。Osserman分型特別關(guān)注6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至呼吸肌受累［4］，眼肌型重癥肌無力定義為發(fā)病2年后仍局限于眼外肌受累［5］，因此計(jì)算病程時(shí)，對(duì)發(fā)病2年內(nèi)的患者應(yīng)盡可能精確到季度或月。

表1 標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷Table 1. Standardized MG symptom questionnaire

2.合并癥 重癥肌無力可并發(fā)多種合并癥，其中有些合并癥與治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有關(guān)，如高血壓、糖尿病、冠心?。ㄓ绕涫切慕g痛）、骨質(zhì)疏松和感染［肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、梅毒、結(jié)核病、真菌病等］；有些則與重癥肌無力表型有關(guān)。約15%的患者可伴發(fā)多種自身免疫性疾病，不伴胸腺瘤的早發(fā)型患者常伴發(fā)單一自身免疫性疾病，尤以自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和干燥綜合征常見［6］，伴胸腺瘤的患者則可伴發(fā)多種自身免疫性疾病，包括Good綜合征［白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞減少和（或）免疫球蛋白缺乏］、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、心肌炎、天胞瘡、斑禿和膜性腎病等非神經(jīng)科疾病，以及味覺改變、多發(fā)性肌炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）、神經(jīng)性肌強(qiáng)直和邊緣性腦炎（LE）等神經(jīng)科疾?。??12］。值得注意的是，Graves眼病亦可導(dǎo)致眼外肌麻痹，應(yīng)與重癥肌無力導(dǎo)致的眼外肌麻痹相鑒別［8?9］，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，胸腺切除術(shù)可能是其危險(xiǎn)因素［10］。應(yīng)詳細(xì)記錄已發(fā)病并確診的自身免疫性疾病以及尚未發(fā)病但已檢出自身抗體的情況，制定最低限度的自身免疫性疾病和自身抗體譜篩查清單。我們的建議是：至少應(yīng)將上述自身免疫性疾病列入共同數(shù)據(jù)元中，以及檢測(cè)甲狀腺抗體［包括抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）、甲狀腺球蛋白（TG）和促甲狀腺激素受體（TSHR）抗體］、抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜，存在胸腺瘤的患者還應(yīng)篩查抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、自身免疫性腦炎抗體、肌炎抗體、血清免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞亞群，考慮到免疫抑制劑可能導(dǎo)致肝功能損害，還應(yīng)加入自身免疫性肝病相關(guān)抗體以資鑒別。重癥肌無力亦可合并胸腺外惡性腫瘤，多見于合并胸腺瘤患者［13?14］，且胸腺瘤無論是否合并重癥肌無力，胸腺外惡性腫瘤的發(fā)生率均升高［14］。免疫治療可能增加惡性腫瘤的發(fā)生率，尤其是淋巴瘤［6］，因此，應(yīng)按照腫瘤分類設(shè)置數(shù)據(jù)元。上述數(shù)據(jù)元須記錄發(fā)現(xiàn)合并癥證據(jù)的時(shí)間。

3.重癥肌無力特征 首發(fā)受累肌群和長期隨訪過程中病情最嚴(yán)重時(shí)的肌群受累范圍是重要表型。不同的首發(fā)受累肌群與不同的致病性抗體有關(guān)；最嚴(yán)重肌群受累范圍雖受治療的影響，但往往與遺傳因素（多基因）有關(guān)，尤其是未治療患者的最嚴(yán)重受累范圍更有意義［6，15］。肌群受累范圍的判定是Osserman分型［4］和美國重癥肌無力基金會(huì)（MGFA）分型［16］的重要基礎(chǔ)。為了容易分類將首發(fā)受累肌群分為眼外肌、球部肌和四肢?。?］。乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）反應(yīng)在不同類型重癥肌無力患者中存在差異，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性患者對(duì)AChEI的反應(yīng)較差且易出現(xiàn)不良反應(yīng)［17］。滕喜龍?jiān)囼?yàn)由于藥物在體內(nèi)維持時(shí)間較短并不適用于受累肌群范圍較廣患者的評(píng)估；新斯的明試驗(yàn)的診斷靈敏度和特異度均達(dá)95%以上，且多次檢查可見不同肌群癥狀改善的時(shí)間不同，適用于對(duì)癥狀改善程度的反復(fù)評(píng)估［18］。溴吡斯的明替代新斯的明試驗(yàn)在全身型尤其是球部肌受累的患者中有一定價(jià)值，但眼外肌受累對(duì)AChEI的反應(yīng)較差，假陰性率較高。肌肉注射新斯的明的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.02～0.03 mg/kg，若劑量不足可導(dǎo)致假陰性結(jié)果。注射10分鐘后開始觀察直至60分鐘，每間隔15～20分鐘檢查1次，記錄受累肌群改善程度，切忌注射前患者一出現(xiàn)疲勞即終止檢查又在注射后反復(fù)鼓勵(lì)患者配合，以減少假陽性結(jié)果的發(fā)生。為避免饑餓或過度勞累出現(xiàn)的假陰性結(jié)果，應(yīng)在注射 前 囑 患 者 進(jìn) 食 并 適 當(dāng) 休 息［16］。Osserman 分型［4］和MGFA分型［16］是基于受累肌群范圍和嚴(yán)重程度的臨床分型，主要用于臨床研究中對(duì)基線期患者特征的描述，前者還涉及病程和是否伴發(fā)胸腺瘤。我們課題組的研究顯示，Osserman分型和MGFA分型觀察者間的重復(fù)性良好，Osserman分型略優(yōu)于MGFA分型，與Osserman分型分類項(xiàng)目較少和定義清晰有關(guān)［3］。雖然這兩種分型方法均涉及疾病嚴(yán)重程度，但評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度并非主要目的，MGFA臨床研究指南指出，即使是兩個(gè)重癥肌無力領(lǐng)域?qū)＜乙部赡軐?duì)疾病嚴(yán)重程度有不同的判斷，故不推薦將臨床分型作為嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)方法［16］。嚴(yán)重程度是重癥肌無力的重要表型，尤其是長期隨訪但未接受治療的患者，疾病嚴(yán)重程度更有意義。Oosterhuis評(píng)分是最早應(yīng)用于臨床的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分［19］，根據(jù)患者主訴的日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，設(shè)計(jì)思路與Osserman分型相近，是一項(xiàng)粗略的評(píng)分。盡管有些研究將Osserman分型或MGFA分型的型別直接轉(zhuǎn)化為評(píng)分用于表示疾病嚴(yán)重程度，但是與抗體或電生理學(xué)指標(biāo)嚴(yán)重程度相關(guān)性研究的差異表明，這些簡單分型無法作為嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［20?22］，建議使用專門的疾病嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)量表。

4.合并胸腺瘤 伴與不伴胸腺瘤的重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制不同，因此無論是僅有眼外肌受累還是全身受累，伴胸腺瘤的患者是一種獨(dú)立類型［6］。未行胸腺切除術(shù)的患者在不同研究中的比例不同可造成選擇偏倚，因此需要敏感性和特異性均較高的無創(chuàng)性檢查方法。CT篩查胸腺瘤的敏感性和特異性均較高，但僅根據(jù)CT檢查結(jié)果易將胸腺增生誤診為胸腺正常，也可能漏診CT無法發(fā)現(xiàn)的小胸腺瘤；MRI平掃并不增加胸腺瘤的敏感性［23?24］。最初 CT檢查未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者數(shù)年后復(fù)查仍可檢出胸腺瘤［25］?；瘜W(xué)位移 MRI（chemical?shift MRI）和 DWI序列可以更好地鑒別胸腺瘤與胸腺增生，并評(píng)價(jià)胸腺瘤的治療效果［26?27］。示蹤劑99mTc?MIBI用于前縱隔SPECT顯影有助于鑒別胸腺瘤與胸腺增生，且攝取率與胸腺瘤WHO分類和Masaoka分期相關(guān)［28］，該方法鑒別胸腺瘤與胸腺增生的敏感性或特異性已在國內(nèi)研究中得到證實(shí)［29］。99mTc?MIBI SPECT 顯影可作為篩查胸腺瘤的另一手段，尤其是影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的異位胸腺瘤和胸腺瘤轉(zhuǎn)移?？惯B接素（titin）和Ryanodine受體（RyR）抗體在篩查胸腺瘤方面有相似的敏感性，60歲以下患者這兩種抗體檢測(cè)陽性即高度提示胸腺瘤，任意年齡的患者，這兩種抗體檢測(cè)陰性即可排除胸腺瘤［30］?？惯B接素和RyR抗體陽性的年輕患者如果最初未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，建議每6個(gè)月復(fù)查1次胸腺影像學(xué)。

5.自身抗體 伴不同抗體的重癥肌無力臨床特征有所不同，有助于進(jìn)行重癥肌無力亞組分類和個(gè)體化分層治療［6］?？挂阴Ｄ憠A受體（AChR）抗體是致病性抗體，針對(duì)其主要免疫源區(qū)的抗體與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性較高，該抗體在兒童患者中雖陽性率較低，但其陽性有助于與先天性肌無力綜合征相鑒別；抗MuSK抗體也是致病性抗體，抗MuSK抗體陽性重癥肌無力表型相對(duì)獨(dú)特；抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體的致病性已有初步研究，但抗LRP4抗體陽性重癥肌無力表型與抗AChR抗體陽性不易區(qū)分［6］?？惯B接素和RyR抗體屬于抗胸腺瘤抗體，在早發(fā)患者中有提示胸腺瘤的意義，但在晚發(fā)患者中這兩個(gè)抗體陽性的提示意義較低［30］?？惯B接素和RyR抗體陽性重癥肌無力患者病情相對(duì)嚴(yán)重，且易伴發(fā)肌炎［31］。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟（EFNS）指南建議，盡早添加免疫抑制劑治療可使患者獲得更好緩解［32］?？贵w陽性受諸多因素的影響，例如，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）或放射免疫法（RIA）的抗原提取過程略有三維結(jié)構(gòu)的改變，而細(xì)胞免疫熒光法（CBA）應(yīng)用保持天然三維構(gòu)象的抗原，故二者檢出的抗體不盡相同，關(guān)鍵是抗體針對(duì)的主要免疫源區(qū)是否保持完好和易結(jié)合［33］。其中，CBA法的敏感性較高，尤其是對(duì)眼肌型重癥肌無力患者［34］；而ELISA法和RIA法定量檢測(cè)陽性與否取決于界值（cutoff value）的設(shè)定，而定性檢測(cè)陽性受檢測(cè)體系能夠檢出的閾值影響［33］。改進(jìn)檢測(cè)體系可以提高檢測(cè)的敏感性［35］。我們課題組對(duì)ELISA法和RIA法的界值研究發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)曲線或經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算得到的轉(zhuǎn)化值形成的界值相比，檢測(cè)原始值的敏感性和特異性并不低于轉(zhuǎn)化值，且健康對(duì)照組原始值的變異系數(shù)更小，提示以原始值檢測(cè)可以避免轉(zhuǎn)化過程中因計(jì)算帶來的變異放大；以界值確定的抗體陽性與患者特征的相關(guān)性弱于采用定量數(shù)據(jù)與患者特征的相關(guān)性（待發(fā)表）。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)登記檢測(cè)方法（定量或定性，包括參考文獻(xiàn)）以及定量檢測(cè)的參考值和檢測(cè)值。定量檢測(cè)結(jié)果接近界值時(shí)，將CBA法中的熒光強(qiáng)度與陽性和陰性進(jìn)行質(zhì)控參比，如果熒光強(qiáng)度明確則判定為陽性；定量檢測(cè)結(jié)果明顯高于界值但CBA法陰性，可能是抗體結(jié)合表位不同或純化過程改變抗原構(gòu)象，亦可考慮為陽性。值得注意的是，對(duì)于CBA法結(jié)果不明確、定量檢測(cè)結(jié)果接近界值的患者應(yīng)該追蹤復(fù)查。免疫系統(tǒng)疾病患者尤其是病程較短和癥狀較輕微的患者，最初檢測(cè)抗體呈陰性，經(jīng)治療數(shù)月后復(fù)查可呈陽性［36?37］。這是由于一旦自身抗體產(chǎn)生，雖然在強(qiáng)力免疫抑制劑或胸腺切除術(shù)后抗體水平下降，但通常持續(xù)保持陽性［38?41］。我們課題組的研究亦證實(shí)，病程和是否接受治療對(duì)重癥肌無力相關(guān)抗體陽性檢出率幾乎無影響［42］，僅少數(shù)患者抗體水平波動(dòng)于檢測(cè)界值相鄰區(qū)域的患者陽性率稍有改變。

6.電生理學(xué) 重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）和單纖維肌電圖（SFEMG）是反映神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的指標(biāo)，如顫抖（jitter）異常可作為診斷證據(jù)且被視為潛在的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。美國電生理診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（AAEM）對(duì)完整的診斷流程、受檢神經(jīng)和肌肉、是否易化后再檢查均有明確的指導(dǎo)，特別強(qiáng)調(diào)將至少1根神經(jīng)重復(fù)引出遞減現(xiàn)象（＞10%）作為重復(fù)神經(jīng)電刺激的陽性標(biāo)準(zhǔn)［43］。主要有兩種判斷方法：（1）對(duì)遞減 ＞10%的神經(jīng)間隔30秒以上再行重復(fù)神經(jīng)電刺激，若獲得相同結(jié)果，即使僅1個(gè)頻率引出遞減現(xiàn)象，亦判定為陽性。（2）1根神經(jīng)上有2個(gè)以上刺激頻率引出遞減現(xiàn)象（＞10%）。上述兩種判斷方法均為了證實(shí)陽性結(jié)果并非技術(shù)性因素（如誤差或刺激后肌肉運(yùn)動(dòng)電極移位）所致。參考臨床受累肌群，選取與受累肌群最為接近的神經(jīng)，可使獲得陽性結(jié)果的可能性增加。此外，檢測(cè)支配近端肌肉的神經(jīng)、增加受檢神經(jīng)的數(shù)目亦可提高診斷敏感性。近年研究顯示，重復(fù)神經(jīng)電刺激的界值從遞減10%降至7%～8%，可提高敏感性但不降低特異性［44］，且遞減趨勢(shì)有助于與 Lambert?Eaton 肌無力綜合征（LEMS）相鑒別［45］。重癥肌無力患者完整的電生理學(xué)檢查還包括高頻重復(fù)刺激以排除突觸前膜病變，以及嵌壓部位的神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和肌肉針電極肌電圖篩查以排除嵌壓性神經(jīng)病和肌肉病的影響［46］。電生理學(xué)異常程度與臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)性和差異具有潛在應(yīng)用價(jià)值，前者有助于客觀判斷嚴(yán)重程度，后者則提示特殊表型。重復(fù)神經(jīng)電刺激波幅遞減程度與重癥肌無力定量評(píng)分（QMGS）呈微弱相關(guān)，而顫抖與QMGS評(píng)分的相關(guān)性較好［21，47］?？筂uSK抗體陽性患者面肌重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例高于抗AChR抗體陽性患者，但四肢肌重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例顯著低于抗 AChR 抗體陽性患者，波幅遞減程度也較?。?8?49］；抗LRP4抗體陽性患者電生理學(xué)檢查罕見異常，波幅遞減和顫抖異常程度也輕微［50］。還應(yīng)注意的是，重復(fù)神經(jīng)電刺激對(duì)急性發(fā)病的重癥肌無力不敏感，有研究顯示，雖然急性發(fā)病患者血清抗AChR抗體水平與慢性發(fā)病患者相近且MGFA分型更為嚴(yán)重，但其重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例遠(yuǎn)低于慢性發(fā)病的患者［51］。

7.胸腺切除術(shù) 術(shù)前評(píng)估和麻醉評(píng)估應(yīng)該系統(tǒng)化［52?53］。盡管 2000 年的 MGFA 臨床研究指南包括一些胸腺信息［18］，但系統(tǒng)化的胸腺資料包括影像學(xué)檢查（尤其用于臨床分期的資料）、手術(shù)操作、胸腺瘤分類和分期、樣本取材、病理學(xué)檢查、預(yù)后指標(biāo)、藥物治療和放射治療等規(guī)范尚不完備。近年來，胸腺在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中的作用和二次胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力的價(jià)值越來越受到關(guān)注［54］，國際胸腺惡性腫瘤興趣組（ITMIG）已制定出詳細(xì)的規(guī)范［55?60］。不同醫(yī)療中心選擇重癥肌無力患者行胸腺切除術(shù)的適應(yīng)證有所不同，尤其是術(shù)前狀態(tài)，病情較重者術(shù)后發(fā)生危象的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此應(yīng)詳細(xì)記錄術(shù)前病程、受累肌群、嚴(yán)重程度、肺功能、溴吡斯的明劑量、激素和免疫抑制劑應(yīng)用情況、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換應(yīng)用情況、合并感染等；術(shù)中麻醉方式、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血、是否切斷膈神經(jīng)、清理范圍和是否胸腔熱灌注等；以及術(shù)后拔管時(shí)間、拔管后肺功能、開始放化療時(shí)間和方案、不良反應(yīng)等。

8.療效和預(yù)后 由于神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）代償和自我修復(fù)能力較好，重癥肌無力癥狀可在有效的免疫治療后改善，其療效由基線期臨床特征、藥效強(qiáng)度、患者依從性和并發(fā)癥所決定。2012年，重癥肌無力臨床試驗(yàn)指南明確提出，重癥肌無力治療研究應(yīng)以激素治療為基礎(chǔ)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，激素減量是重要的預(yù)后指標(biāo)，可采用劑量?時(shí)間曲線下面積（AUDTC）評(píng)價(jià)［61］。2016年，國際專家共識(shí)指南提出日常工作的治療目標(biāo)，即達(dá)最小臨床表現(xiàn)（MM）或更好［62］?；诖耍委熝芯恳谝欢蚣軆?nèi)進(jìn)行，在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制劑或其他方法，以最小臨床表現(xiàn)為治療目標(biāo)，達(dá)穩(wěn)定改善后開始激素減量［63］，且在治療期間保持不變［64］。療效評(píng)價(jià)應(yīng)考慮藥物或治療方法的藥效學(xué)預(yù)期起效時(shí)間，過短的觀察期無法評(píng)價(jià)療效［65］，因此應(yīng)記錄治療后不同時(shí)點(diǎn)的療效參數(shù)。對(duì)于長期療效，MGFA臨床研究指南提出了“干預(yù)后狀態(tài)（PIS）”概念，定義了完全穩(wěn)定緩解、藥物緩解和輕微表現(xiàn)等反映良好預(yù)后狀態(tài)，以及改善、無改變和加重等狀態(tài)［18］。但對(duì)干預(yù)后狀態(tài)的判斷經(jīng)驗(yàn)仍局限于少數(shù)重癥肌無力診療中心，缺乏嚴(yán)重程度評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分等臨床熟悉的測(cè)評(píng)［66］。目前僅一項(xiàng)研究給出符合“最小臨床表現(xiàn)”定義的生活質(zhì)量評(píng)分范圍［67］。我們課題組對(duì)最小臨床表現(xiàn)定義的研究初步確定了相應(yīng)嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量評(píng)分范圍（待發(fā)表），與該項(xiàng)研究相近。短期療效可采用治療前后嚴(yán)重程度評(píng)分改變的平均值進(jìn)行評(píng)價(jià)［63］。相對(duì)評(píng)分方法［（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分］可個(gè)體化反映每例患者嚴(yán)重程度的改變［68］。這種思路也體現(xiàn)在其他自身免疫性疾病的治療研究中［69］。我們課題組的初步研究顯示，對(duì)于基線期嚴(yán)重程度在一定范圍的患者，相對(duì)評(píng)分改變的組間比較與評(píng)分絕對(duì)值改變的成組比較可較為一致地反映療效；而對(duì)于嚴(yán)重程度較輕和過重的患者，相對(duì)評(píng)分改變與評(píng)分絕對(duì)值改變對(duì)療效的判斷不同（待發(fā)表）。此外，激素減量也是重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，可采用激素平均值［65］或AUDTC評(píng)價(jià)［70］。參考多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所采用的療效評(píng)價(jià)方法，由基本共同數(shù)據(jù)元經(jīng)過邏輯運(yùn)算得到衍生數(shù)據(jù)元，可以對(duì)依從性較差和隨訪信息不完整的病例判斷是否適合進(jìn)行療效分析。

9.疾病嚴(yán)重程度量表 疾病嚴(yán)重程度是重要的內(nèi)表型，是評(píng)價(jià)療效和預(yù)后的基礎(chǔ)。2012年重癥肌無力臨床試驗(yàn)指南明確提出，療效評(píng)價(jià)應(yīng)采用包含更多功能評(píng)價(jià)條目的量表［61］。這些量表絕大多數(shù)是單向有序復(fù)合量表，分為他評(píng)量表、自評(píng)量表和混合量表。最經(jīng)典的他評(píng)量表是QMGS量表［71］，已通過臨床驗(yàn)證并確定了具有臨床意義的組間差異最小值［21，72］，目前作為大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。其他他評(píng)量表包括肌無力肌肉量表（MMS）［73］、徒手肌力測(cè)定（MMT）［74］、重癥肌無力加權(quán)評(píng)分［75］和我國學(xué)者制定的重癥肌無力絕對(duì)和相對(duì)評(píng)分［68］，上述量表用于評(píng)價(jià)重癥肌無力6個(gè)肌群的嚴(yán)重程度，通過不同條目計(jì)分和加權(quán)計(jì)分獲得總評(píng)分，與QMGS評(píng)分具有較好的相關(guān)性，也適用于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。他評(píng)量表以醫(yī)護(hù)人員測(cè)評(píng)為主，觀察患者肌無力體征和疲勞試驗(yàn)，受其勞累程度和AChEI的影響，故觀察的是特定時(shí)點(diǎn)的嚴(yán)重程度，測(cè)評(píng)前囑患者保持平時(shí)活動(dòng)強(qiáng)度并在末次服用溴吡斯的明6小時(shí)后較為可靠［76］。自評(píng)量表最經(jīng)典的是重癥肌無力日常生活活動(dòng)能力量表（MG?ADL）［77］和重癥肌無力生活質(zhì)量量表（MG?QoL）［78］，此外還包括重癥肌無力殘疾量表（Disability Scale for Myasthenia Gravis）［79］、重癥肌無力自評(píng)問卷（Self?Administered Questionnaire）［80］、重癥肌無力功能障礙指數(shù)（MGII）［81］和單一問題自評(píng)方法［82］。大多數(shù)自評(píng)量表與他評(píng)量表QMGS具有較好的相關(guān)性。重癥肌無力復(fù)合量表（MGC）集取QMGS、MG?MMT和MG?ADL量表中在臨床測(cè)評(píng)中表現(xiàn)最佳的條目形成，兼有自評(píng)量表和他評(píng)量表的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)驗(yàn)證與QMGS、MG?ADL和MG?QoL量表有較好的相關(guān)性，是目前推薦的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)首選量表［83］。但上述量表均非線性量表（5分并非1分的5倍），目前有研究者正在編制基于Rasch模型的線性量表［84］。

10.亞組分類 亞組分類的目的是分層治療，目前針對(duì)免疫系統(tǒng)疾病的治療尚無法達(dá)到與腫瘤靶向治療一樣的精準(zhǔn)，分層治療則是根據(jù)基線期和治療中的評(píng)估預(yù)先選擇不同強(qiáng)度的免疫治療方案。目前的亞組分類均來自研究者的臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察性研究。我們課題組發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡、抗體、胸腺瘤和受累肌群這些特征之間存在高度相關(guān)性［85］，提示依據(jù)單一臨床特征分類并不可行。迄今國際上共有3個(gè)根據(jù)重癥肌無力主要臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征進(jìn)行的特定組合亞組分類方案，但不同方案的具體定義存在差異，無法實(shí)現(xiàn)不同方案之間的比較或Meta分析；即使采用同一亞組分類方案，也有部分患者同時(shí)符合2個(gè)不同亞組的定義［86?88］。鑒于此，我們課題組基于相互獨(dú)立完全窮盡（MECE）原則，提出了新的亞組分類建議（圖1）［89］，并采用類似分類方案在以中等劑量激素為基礎(chǔ)治療的隊(duì)列研究中初步發(fā)現(xiàn)亞組分類與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后存在相關(guān)性［42］，該亞組分類還有待前瞻性研究驗(yàn)證。有學(xué)者采用聚類分析法進(jìn)行亞組分類，分為眼肌型、伴胸腺增生型、抗AChR抗體陰性型、伴胸腺瘤型和不伴胸腺異常的抗AChR抗體陽性型，但并未完全證實(shí)前述亞組分類中的其他特定組合，且亞組之間仍存在重疊［90］。我們課題組也采用聚類分析法獲得類似結(jié)果（未發(fā)表）。

圖1 重癥肌無力亞組分類建議和流程［89］Figure 1 MG subgroup classification recommendations and procedures［89］.

11.危象 重癥肌無力相關(guān)危象最初分為3種類型，即肌無力危象、膽堿能危象和反拗危象，后續(xù)分類逐漸摒棄“反拗危象”概念，但的確存在原來AChEI有效者突然失效的現(xiàn)象，多見于嚴(yán)重感染和酸中毒［91］。危象的誘因中感染應(yīng)該細(xì)化，尤其不能忽略病毒感染［C?反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素?6（IL?6）最敏感］，以及膽道和泌尿系統(tǒng)感染。情緒、手術(shù)、外傷、妊娠和藥物等均可成為誘因，但判斷因果關(guān)系需慎重［92］，可以分為確定關(guān)聯(lián)、很可能關(guān)聯(lián)、可能關(guān)聯(lián)和明確無關(guān)聯(lián)。需統(tǒng)一“危象”的定義［91］，目前定義為因呼吸肌無力發(fā)生呼吸衰竭需通氣支持，但隨著無創(chuàng)通氣的應(yīng)用，需進(jìn)一步規(guī)范“需通氣支持”的定義。國際專家共識(shí)指南還提出“危象前期”的概念［62］，為迅速加重經(jīng)治療醫(yī)師判斷數(shù)天或數(shù)周內(nèi)將發(fā)生危象的患者。在危象前期能夠識(shí)別潛在危象是非常重要的，制作共同數(shù)據(jù)元時(shí)設(shè)立相關(guān)項(xiàng)目有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估患者和總結(jié)危象診治中的規(guī)律，并探索更好的干預(yù)措施。早期癥狀應(yīng)關(guān)注二氧化碳輕微潴留引起的興奮狀態(tài)和嚴(yán)重潴留引起的抑制狀態(tài)，應(yīng)記錄床旁肺活量；合并低氧血癥者應(yīng)評(píng)估肺彌散功能、炎癥和大呼吸道堵塞；有條件者應(yīng)記錄最大吸氣壓（MIP）和最大呼氣壓（MEP）［93］，如采用無創(chuàng)通氣應(yīng)記錄呼吸機(jī)參數(shù)；詳細(xì)記錄危象前期的重癥肌無力癥狀十分重要，包括球部肌和呼吸肌癥狀、吞咽功能、疾病嚴(yán)重程度、溴吡斯的明劑量、免疫治療等。“術(shù)后危象”的定義也應(yīng)統(tǒng)一，包括氣管插管者延遲拔管持續(xù)時(shí)間和重新插管時(shí)間［94?95］。還應(yīng)測(cè)定伴胸腺瘤患者的淋巴細(xì)胞亞群和血清免疫球蛋白水平，此類患者有5%～6%可發(fā)生Good綜合征［96］，使感染難以控制。危象前期和危象發(fā)生后行氣管插管者應(yīng)記錄重癥肌無力癥狀和伴隨癥狀，尤其是膽堿能受體刺激癥狀，如瞳孔、心率、唾液腺分泌和肌束震顫等。還應(yīng)記錄對(duì)重癥肌無力癥狀和合并癥的治療、開始嘗試脫機(jī)時(shí)間、脫機(jī)時(shí)最初溴吡斯的明劑量及使用時(shí)間與脫機(jī)開始和結(jié)束的間隔、脫機(jī)嘗試結(jié)束時(shí)患者的狀態(tài)等。危象改善后應(yīng)對(duì)呼吸和吞咽功能、肺部感染、肺功能進(jìn)行系列評(píng)估。

12.妊娠 女性重癥肌無力患者處于妊娠不同階段出現(xiàn)的病情加重情況不同，現(xiàn)有指南對(duì)妊娠和分娩相關(guān)問題作出推薦［62，97］。應(yīng)詳細(xì)記錄妊娠并發(fā)癥、妊娠期藥物劑量和治療時(shí)間、胎兒發(fā)育、分娩過程、胎兒關(guān)節(jié)彎曲癥、新生兒肌無力及嬰幼兒期異常等［97?98］。

13.難治性重癥肌無力 難治性重癥肌無力的診斷應(yīng)考慮遵囑性，在患者依從性良好的情況下經(jīng)規(guī)范激素和免疫抑制劑治療后未能在預(yù)期起效時(shí)間內(nèi)達(dá)到足夠療效、需反復(fù)靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換、反復(fù)發(fā)生危象、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥、治療有效但減量后多次復(fù)發(fā)者，均可判定為難治性重癥肌無力［62，99?100］。目前，不同醫(yī)療中心對(duì)難治性重癥肌無力的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚有差異，應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化判斷流程［99?100］。

14.藥物不良反應(yīng)和安全性清單 長期免疫治療可以導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，治療前可采用不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)清單評(píng)估不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［101］，治療后發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)按照通行的不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范及時(shí)登記。應(yīng)特別注意伴胸腺瘤的患者可出現(xiàn)免疫缺陷，并非均由免疫治療所致［97］。

三、編制重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元過程中的問題及解決方法

1.兼容既往數(shù)據(jù) 不同年代的研究進(jìn)展不同，一些年代產(chǎn)生的數(shù)據(jù)來自病歷記錄，無法查找到當(dāng)年的醫(yī)師核證，因此應(yīng)回顧重癥肌無力、自身免疫性疾病和胸腺疾病的臨床研究及各種診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)的歷史納入共同數(shù)據(jù)元中，例如，我們課題組檢索到了各年代胸腺瘤14種分期的系統(tǒng)文獻(xiàn)［60］。

圖2 重癥肌無力干預(yù)后狀態(tài)的判斷流程圖［102］Figure 2 Flow chart for determination of post?intervention status in MG［102］.

2.衍生數(shù)據(jù)元 一些重癥肌無力表型特征是在基本數(shù)據(jù)元基礎(chǔ)上通過有定義的數(shù)據(jù)篩選和邏輯運(yùn)算形成的衍生數(shù)據(jù)，如短期療效應(yīng)基于QMGS或MGC評(píng)分絕對(duì)值或相對(duì)改變，干預(yù)后狀態(tài)則要對(duì)重癥肌無力癥狀對(duì)生活的影響、體征、藥物應(yīng)用情況和持續(xù)時(shí)間等因素進(jìn)行流程化評(píng)估（圖2）［102］，可以通過數(shù)據(jù)庫軟件進(jìn)行檢索和邏輯運(yùn)算獲得。

3.數(shù)據(jù)元修訂 數(shù)據(jù)元修訂基于認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，數(shù)據(jù)元的定義、數(shù)據(jù)格式等可能的改變，但要在既往數(shù)據(jù)元的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂。因此，編制共同數(shù)據(jù)元時(shí)應(yīng)考慮如何盡可能保留原始信息，能夠定量的數(shù)據(jù)則不采用分類或定性數(shù)據(jù)設(shè)置數(shù)據(jù)元格式，方能在數(shù)據(jù)元修訂時(shí)根據(jù)原始記錄進(jìn)行重新分類。

4.數(shù)據(jù)元及時(shí)獲取和質(zhì)控 專病管理軟件與醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的連接和數(shù)據(jù)提取可形成即時(shí)數(shù)據(jù)，最為可靠，盡管臨床醫(yī)師接診時(shí)也可能出現(xiàn)錄入錯(cuò)誤，但避免了整理錄入中的進(jìn)一步錯(cuò)誤。如果無法做到多醫(yī)療中心均可從電子病歷系統(tǒng)中提取數(shù)據(jù)，則應(yīng)雙人錄入并核查。數(shù)據(jù)質(zhì)控不能僅核查最小數(shù)據(jù)集是否完整，更要核查具體集值的錄入是否準(zhǔn)確。人工智能有助于通過邏輯運(yùn)算核查集值可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤，提請(qǐng)核查人員特別注意?；诠餐瑪?shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)庫運(yùn)行一段時(shí)間后應(yīng)組織系統(tǒng)的核查和糾錯(cuò)，以保證前期資料的可靠性并發(fā)現(xiàn)問題，改進(jìn)共同數(shù)據(jù)元的編制和數(shù)據(jù)庫的管理［103?104］。

5.重復(fù)測(cè)量 多次隨訪必然產(chǎn)生重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，為保證數(shù)據(jù)的可靠性，應(yīng)對(duì)測(cè)評(píng)者進(jìn)行培訓(xùn)，采用Kappa檢驗(yàn)對(duì)不同測(cè)評(píng)者對(duì)同一患者特定時(shí)點(diǎn)測(cè)量的一致性進(jìn)行質(zhì)控，但應(yīng)注意重癥肌無力的疲勞性使患者難以接受多次檢查，錄制視頻后分發(fā)給不同測(cè)評(píng)者獨(dú)立判讀是一種解決方法［79］。

6.可視化 可視化手段可將不同重癥肌無力表型特征直觀聯(lián)系起來，選擇多個(gè)共同數(shù)據(jù)元形成折線圖疊加清晰顯示各共同數(shù)據(jù)元在時(shí)間軸上的趨勢(shì)和相互關(guān)系，餅圖則有助于直觀顯示不同類別所占比例。生物信息學(xué)技術(shù)中的可視化方法應(yīng)引入基于共同數(shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)庫。

四、國內(nèi)外重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代，我國的一些重癥肌無力診治中心即已建立了相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，建立時(shí)間與西方國家的差距并不大。基于重癥肌無力領(lǐng)域醫(yī)師和研究者的經(jīng)驗(yàn)和興趣，通常以印刷的表格形式填寫（圖3），一些最初未考慮的內(nèi)容需手寫添加，由于印刷成本，難以及時(shí)修訂數(shù)據(jù)元。20世紀(jì)90年代后期，國內(nèi)開始采用Excel等軟件登記，通常由紙版記錄表手工輸入，可滿足數(shù)據(jù)元的增加，使基于原始資料形成衍生數(shù)據(jù)以確立新的數(shù)據(jù)元成為可能。進(jìn)入21世紀(jì)后，西方國家較早開始創(chuàng)建人機(jī)對(duì)話的結(jié)構(gòu)化專病數(shù)據(jù)庫，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中主要涉及腦卒中、癲和多發(fā)性硬化等常見病，最初為單機(jī)版本，2005年后陸續(xù)改為在線版本，為能夠多中心合作，專病共同數(shù)據(jù)元的需求應(yīng)運(yùn)而生。至2010年，國內(nèi)采用Excel軟件登記已成為基本配置，也開始進(jìn)行專病計(jì)算機(jī)軟件的研發(fā)，但截至目前大多數(shù)重癥肌無力診療中心仍應(yīng)用Excel數(shù)據(jù)庫，思路相似但數(shù)據(jù)元的具體定義、數(shù)據(jù)規(guī)范、詞匯表和工作手冊(cè)各不相同，僅少數(shù)中心研發(fā)了人機(jī)對(duì)話數(shù)據(jù)庫和手機(jī)APP。在進(jìn)行多中心研究前，不同重癥肌無力診療中心應(yīng)核對(duì)數(shù)據(jù)元及其具體定義，討論確定共同標(biāo)準(zhǔn)甚至重新整理原始資料。值得注意的是，有些研究者使用數(shù)據(jù)庫時(shí)并未經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，數(shù)據(jù)庫管理者也應(yīng)不斷加強(qiáng)交流和培訓(xùn)才能更好地管理其中的數(shù)據(jù)。

圖3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院叢志強(qiáng)教授使用過的重癥肌無力登記單Figure 3 MG registration forms used by Professor Cong Zhi?qiang,Affilliated Hospital of Qingdao University.

2012年，筆者在翻譯美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）編制的腦卒中共同數(shù)據(jù)元［105］時(shí)查閱其官網(wǎng)，發(fā)現(xiàn)在已有肌肉病共同數(shù)據(jù)元中，重癥肌無力已納入其中［106］。該共同數(shù)據(jù)元包含許多肌肉病共用的電生理學(xué)和合并癥等數(shù)據(jù)元，以及重癥肌無力不常用但肌肉病常用的遺傳學(xué)和病理學(xué)等數(shù)據(jù)元，然而缺乏重癥肌無力相關(guān)胸腺影像學(xué)和病理學(xué)數(shù)據(jù)元。國際最大的兩個(gè)注冊(cè)登記研究隊(duì)列——MGFA重癥肌無力注冊(cè)［107］和歐洲重癥肌無力注冊(cè)［108］均有其數(shù)據(jù)元系統(tǒng)，但尚未達(dá)成一致。迄今國內(nèi)尚無取得共識(shí)的重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元。

五、共同數(shù)據(jù)元在重癥肌無力表型研究中的意義

單個(gè)數(shù)據(jù)元和基于單個(gè)數(shù)據(jù)元形成的衍生數(shù)據(jù)元均為疾病表型，如受累部位和干預(yù)后狀態(tài)是臨床表型，抗AChR抗體水平是中間表型，疾病嚴(yán)重程度是內(nèi)表型。一些數(shù)據(jù)元可能是基線因素，如首發(fā)受累部位；另一些數(shù)據(jù)元?jiǎng)t是結(jié)局因素，如疾病嚴(yán)重程度和干預(yù)后狀態(tài)。個(gè)體化精準(zhǔn)治療應(yīng)在病程中根據(jù)基線數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分類和預(yù)測(cè)，以指導(dǎo)臨床決策。瑞典多發(fā)性硬化登記系統(tǒng)可以通過篩查相似特征患者中某一治療策略或藥物應(yīng)用的實(shí)時(shí)大數(shù)據(jù)，給臨床醫(yī)師和患者在治療選擇中提供借鑒［103］。但其治療方法受不同時(shí)代臨床醫(yī)師診治理念和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素（如醫(yī)保）的影響，更為精準(zhǔn)的決策還應(yīng)基于疾病表型進(jìn)行臨床研究。

1.基于隊(duì)列的流行病學(xué)研究隊(duì)列研究分為回顧性和前瞻性研究，回顧性研究用于比較不同時(shí)代和診治條件下的自然史，發(fā)現(xiàn)各種潛在影響因素，尤其是治療手段缺乏時(shí)的自然史更是寶貴的資料；前瞻性研究則從一個(gè)時(shí)代的普遍診治框架開始，通過長期隨訪獲得發(fā)病機(jī)制、療效和預(yù)后影響因素、診治改進(jìn)方法等。因此，共同數(shù)據(jù)元向前兼容各時(shí)代的數(shù)據(jù)元并建立與當(dāng)前數(shù)據(jù)元的聯(lián)系非常重要。

2.以隊(duì)列為基礎(chǔ)的干預(yù)研究 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和采用傾向匹配法進(jìn)行真實(shí)世界隊(duì)列研究是級(jí)別最高、能盡可能體現(xiàn)因果關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亞組分析可以提供獲得良好或不良結(jié)局的患者信息，形成進(jìn)一步研究的假說，因素校正法和傾向匹配法可使用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)對(duì)這些假說進(jìn)行驗(yàn)證。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的不足是時(shí)間偏短且基線資料預(yù)測(cè)能力有限，尤其是自身免疫性疾病這種病程波動(dòng)有自我緩解趨勢(shì)的疾病。傾向匹配法可以模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并納入更多真實(shí)世界因素變量，需從研究起始點(diǎn)前數(shù)據(jù)、研究起始基線數(shù)據(jù)、研究過程中數(shù)據(jù)這三方面考慮，忽視研究起始點(diǎn)前數(shù)據(jù)和研究過程中數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期，我們課題組針對(duì)國外1項(xiàng)重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)后重癥肌無力預(yù)后研究提出了這一問題［109?110］。貝葉森法有助于解決具有復(fù)發(fā)緩解特點(diǎn)疾病的病程預(yù)測(cè)問題［111］。共同數(shù)據(jù)元的編制和更新要考慮研究方法學(xué)的進(jìn)步，有臨床診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)與臨床流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家合作，明確數(shù)據(jù)元及其相互關(guān)系，并確定至少應(yīng)該包括哪些數(shù)據(jù)元才能應(yīng)對(duì)前瞻性研究的挑戰(zhàn)。

3.數(shù)據(jù)元的改進(jìn)研究 精確獲取一些數(shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)不僅要有明確的數(shù)據(jù)規(guī)范和工作手冊(cè)以及測(cè)評(píng)者的培訓(xùn)，而且要對(duì)現(xiàn)有方法在不同文化背景下進(jìn)行評(píng)價(jià)并優(yōu)化。我們課題組對(duì)重癥肌無力標(biāo)準(zhǔn)化分型的研究結(jié)果顯示，系統(tǒng)完成病史、標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)是臨床分型的基礎(chǔ)，即使不是重癥肌無力領(lǐng)域的專家，只要按照標(biāo)準(zhǔn)化流程也能獲得可靠的分型結(jié)果［3］。我們隨后對(duì)國內(nèi)外常用的4個(gè)疾病嚴(yán)重程度量表進(jìn)行多中心評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)均具有良好的信度和效度，適于多中心臨床研究［112］；進(jìn)一步收集國內(nèi)15個(gè)省市32位重癥肌無力領(lǐng)域?qū)＜乙庖?，采用Delphi法篩選條目形成初始量表［113］，在此基礎(chǔ)上編制了適合我國臨床研究的完整量表和簡化版自評(píng)量表［114］，新的完整量表與常用量表相比具有良好的校標(biāo)信度，簡化版自評(píng)量表與完整量表具有較高的相關(guān)性，且無需特殊檢查設(shè)備，耗時(shí)少，以保證多中心研究測(cè)評(píng)的準(zhǔn)確性和一致性。在完成對(duì)抗AChR抗體定量檢測(cè)一致性的研究［115］后，我們課題組在數(shù)據(jù)庫中按照自然史隊(duì)列中檢測(cè)抗AChR抗體時(shí)的人群特征選擇患者形成一個(gè)具有臨床表型代表性的隊(duì)列，對(duì)ELISA法和RIA法定量檢測(cè)的界值進(jìn)行優(yōu)化（待發(fā)表），這是國際上首次采用有完整信息的樣本對(duì)商品化AChR試劑盒的驗(yàn)證研究，有望進(jìn)一步改進(jìn)抗體檢測(cè)數(shù)據(jù)元的工作手冊(cè)。這些研究的基礎(chǔ)是數(shù)據(jù)元的設(shè)置充分且盡可能定量收集數(shù)據(jù)，研究目標(biāo)是數(shù)據(jù)元和集值的進(jìn)一步優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化，以期為表型研究提供更好的工具。

六、總結(jié)與展望

疾病表型由一個(gè)個(gè)特征構(gòu)成，具有時(shí)間、空間和嚴(yán)重程度的多樣性，每個(gè)特征及特征間組合均可形成數(shù)據(jù)元。共同數(shù)據(jù)元是約定的也是不斷隨著認(rèn)識(shí)的更新而改進(jìn)的數(shù)據(jù)元，標(biāo)準(zhǔn)化獲取和共享將對(duì)疾病表型的認(rèn)識(shí)，以及因果關(guān)系的確認(rèn)發(fā)揮重要作用。在共享平臺(tái)上，尤其是隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代人工智能技術(shù)的發(fā)展，每位研究者均有機(jī)會(huì)成為解決一個(gè)科學(xué)問題或一個(gè)實(shí)用問題的主研，共同數(shù)據(jù)元的價(jià)值以及編制者的貢獻(xiàn)已經(jīng)越來越受到認(rèn)可［119］。本文對(duì)重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的編制提出相關(guān)概念和問題，希望推動(dòng)重癥肌無力共享平臺(tái)的建設(shè)，通過表型研究更好地改進(jìn)重癥肌無力的診斷、標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估和個(gè)體化治療。

利益沖突無